La investigación arroja luz sobre la pesadez de las variantes genéticas; establece medidas de resultado para ensayos terapéuticos – ScienceDaily

«Estos hallazgos brindan un marco para evaluar la progresión de la enfermedad de Stargardt que ayudará a controlar la variabilidad significativa de un paciente a otro y facilitará los estudios terapéuticos», dijo el Dr. Michael F. Chiang, director de NEI, que forma parte de los Institutos Nacionales de Salud.

Aproximadamente 1 de cada 9000 personas desarrollan la forma más común de Stargardt, o ABCA4-retinopatía asociada, una enfermedad autosómica recesiva causada por variantes al ABCA4 gen, que contiene información genética para una proteína transmembrana en células fotorreceptoras sensibles a la luz. Las personas desarrollan Stargardt cuando heredan dos copias mutadas de ABCA4, uno para cada padre. Las personas que tienen solo una copia mutada de ABCA4 son portadoras genéticas, pero no desarrollan la enfermedad. Las formas más raras de Stargardt están asociadas con variantes de otros genes.

Sin embargo, incluso entre los pacientes que tienen variantes del gen ABCA4, puede haber un amplio espectro en términos de edad de inicio y progresión de la enfermedad. Un paciente puede tener una pérdida muy temprana de los fotorreceptores sensibles a la luz en toda la retina, mientras que otro puede ser un adolescente con una afectación limitada en la fóvea, el área de la retina que proporciona la visión central más nítida necesaria para leer y ver otros pequeños detalles. . Sin embargo, otro paciente puede llegar a la mediana edad sin pérdida de visión.

“Diferentes variaciones de la ABCA4 Es probable que el gen provoque diferentes características de la enfermedad o fenotipos. Sin embargo, los enfoques convencionales para analizar los cambios estructurales en la retina no nos han permitido correlacionar las variantes genéticas con el fenotipo «, dijo el colíder del estudio, Brian P. Brooks, MD, Ph.D., jefe de NEI Ophthalmic Genetics & Visual Branch of Función El Dr. Brooks codirigió el estudio con Brett G. Jeffrey, Ph.D., director del Núcleo de Función Visual Humana de la Rama de Genética Oftálmica y Función Visual de NEI.

Los investigadores siguieron a 66 pacientes de Stargardt (132 ojos) durante cinco años utilizando una tecnología de imágenes de la retina llamada tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT). Las imágenes retinianas transversales 3D SD-OCT se segmentaron y analizaron mediante aprendizaje profundo, un tipo de inteligencia artificial en el que se pueden alimentar grandes cantidades de datos de imágenes en un algoritmo, que luego aprende a detectar patrones que permiten clasificar las imágenes.

Usando el método de aprendizaje profundo, los investigadores pudieron cuantificar y comparar la pérdida de fotorreceptores y varias capas de la retina según el fenotipo del paciente y ABCA4 variante.

Específicamente, los investigadores se centraron en la salud de los fotorreceptores en un área conocida como la zona elipsoidal, una característica del límite del segmento interno/externo de los fotorreceptores que disminuye o se pierde debido a la enfermedad. Los investigadores también examinaron la capa nuclear exterior en la región que rodea el área de pérdida de la zona elipsoidal.

Descubrieron que la pérdida de la zona elipsoidal (una medida de la degeneración grave de los fotorreceptores) y el adelgazamiento de la capa nuclear externa más allá de esas áreas (una medida de la degeneración sutil de los fotorreceptores) seguían un patrón temporal y espacial predecible. Con base en esa previsibilidad, podrían generar una forma de clasificar la gravedad de 31 variantes diferentes de ABCA4.

Es importante destacar que también encontraron que la degeneración de los fotorreceptores no se limitaba al área de pérdida de la zona elipsoide. En cambio, el adelgazamiento progresivo de la capa de fotorreceptores, delgada a los ojos del médico, pero medible cuantitativamente, fue evidente en áreas alejadas del límite de pérdida de la zona elipsoidal. Esto representó el verdadero frente principal de la enfermedad, lo que sugiere que sería un área a monitorear de cerca para determinar si una nueva terapia estaba teniendo efecto.

«Ahora tenemos medidas de resultados estructurales sensibles para la enfermedad de Stargardt, aplicables a una amplia gama de pacientes, lo cual es esencial para avanzar con los ensayos terapéuticos», dijo Jeffrey.

El estudio fue financiado por el Programa de Investigación Intramural NEI. El estudio se realizó en el Centro Clínico NIH, identificador ClinicalTrials.gov: NCT01736293.