La investigación en ratones muestra cómo la dieta altera la función del sistema inmunológico a través de un microbio intestinal

El trabajo, realizado en ratones, revela que lo que consumen los animales inicia la liberación de un subproducto metabólico de un microbio intestinal específico que, a su vez, modula la inmunidad intestinal de los animales.

Los resultados, publicados el 10 de noviembre en Naturaleza, ofrecen una explicación unificadora de la compleja interacción entre la dieta, la microbiota intestinal y la función inmunológica. Son el resultado de la colaboración entre científicos de la Escuela de Medicina de Harvard, el Hospital Brigham and Women’s, la Universidad Nacional de Seúl y la Universidad de Monash en Australia.

Los experimentos identifican una molécula microbiana, cuya síntesis y liberación están influenciadas por la dieta del huésped. Esa molécula, a su vez, estimula la activación y la señalización de un subconjunto de células conocidas como células T asesinas naturales (NK), que están involucradas en la regulación inmunológica e implicadas en una variedad de afecciones inflamatorias.

Si bien los científicos han especulado durante mucho tiempo que la dieta juega un papel en la salud inmunológica, el nuevo estudio arroja luz sobre la cascada molecular precisa detrás de esta interacción, dijo el autor principal del estudio, Dennis Kasper, profesor de inmunología en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard.

«Hemos demostrado cómo la dieta afecta el sistema inmunológico a través de un mediador microbiano en el intestino, y este es un ejemplo muy llamativo de la tríada dieta-microbiota-inmunidad en juego», dijo Kasper. «Lo que realmente hace este trabajo es proporcionar un camino paso a paso de principio a fin que explica cómo y por qué funciona esta tríada y cómo la dieta afecta en última instancia al sistema inmunológico».

Si se confirman en animales más grandes y, en última instancia, en humanos, los hallazgos pueden ayudar a informar el diseño de tratamientos de moléculas pequeñas que mejoran tanto la inmunidad intestinal como la general, dijeron los investigadores.

«Los microbios que residen en el intestino producen moléculas con una enorme diversidad estructural. Usamos herramientas microbianas y químicas para dilucidar cómo estas moléculas son sintetizadas por las bacterias intestinales y cómo actúan en el intestino del huésped», dijo el primer autor del estudio, Sungwhan Oh., Investigador principal de el Centro de Terapéutica Experimental y Lesiones por Reperfusión en el Hospital Brigham and Women’s y ex becario postdoctoral en el laboratorio de Kasper, «siendo utilizado para diseñar terapias».

En una serie de experimentos, el equipo identificó la cascada de señales inmunes desencadenadas por la descomposición metabólica de los aminoácidos de la dieta en el intestino del ratón. Este camino de varios pasos comienza con un animal que consume alimentos que contienen aminoácidos de cadena ramificada, llamados así debido a la estructura ramificada de un árbol de una de sus cadenas moleculares. Los aminoácidos de cadena ramificada son luego absorbidos por B. fragilis, microbio que reside en el intestino y que una enzima específica convierte en moléculas de azúcar y lípidos que también tienen cadenas ramificadas. B. fragilis luego libera moléculas de cadena ramificada que son detectadas y recolectadas por una clase de células de señalización inmunológica conocidas como células presentadoras de antígenos, que a su vez inducen a las células T NK a ejercer su respuesta inmunorreguladora a través de la regulación positiva de genes que controlan la inflamación y las sustancias químicas inmunorreguladoras.

En particular, los experimentos mostraron que es la ramificación de la estructura de la cadena lo que inicia la cascada. Las versiones de cadena lineal de la molécula no produjeron el mismo efecto. Además, el equipo descubrió que B. fragilis Altera la estructura de las moléculas de azúcar y lípidos que metaboliza y las hace más capaces de unirse a receptores en células inmunes específicas y de iniciar una cascada de señales que culmina en la regulación a la baja de la inflamación.

El trabajo también mostró que cada uno de los tres diferentes aminoácidos de cadena ramificada consumidos por los ratones producía cambios estructurales ligeramente diferentes en las moléculas de lípidos bacterianos, lo que resultaba en diferentes patrones de unión con las células inmunes.

El co-investigador del estudio Seung Bum Park, profesor de química en la Universidad Nacional de Seúl, sintetizó y el equipo de Harvard probó 23 configuraciones diferentes de la molécula inmunomoduladora producida por microbios para determinar cómo interactúa cada una con las células inmunes que regulan la inflamación.

Los experimentos del equipo de Harvard revelaron que las moléculas de lípidos de cadena ramificada sintéticas producidas en laboratorio hicieron que las células T NK liberaran el químico de señalización inmune IL-2, mientras que las versiones de cadena lineal de estas moléculas producidas en el laboratorio no lo hicieron. Así activadas, las células T NK, a su vez, indujeron la expresión de genes que regulan la inmunidad pero no de genes que impulsan la inflamación.

Utilizando un enfoque de biología estructural, Jamie Rossjohn, profesor de bioquímica y biología molecular en el Monash Biomedicine Discovery Institute en Australia, aclaró cómo la estructura lipídica interactúa y se une a las células presentadoras de antígenos, las células inmunes que inician las liberaciones a las células T NK para producir anti -químicos inflamatorios.

En un paso final, los investigadores trataron ratones con colitis ulcerosa con la molécula de lípidos de azúcar de cadena ramificada. A los animales que recibieron tratamiento con moléculas de cadena ramificada les fue mucho mejor que a los animales no tratados. No solo aumentaron de peso, sino que cuando los investigadores examinaron las células intestinales de los ratones bajo un microscopio, observaron que estas células también tenían signos mínimos de inflamación del colon.

En conjunto, los experimentos proporcionan una explicación estructural y molecular de los efectos antiinflamatorios previamente observados de esta clase de lípidos de azúcar producidos por el microbio intestinal. B. fragilis.

«Este trabajo ofrece un excelente ejemplo de investigación transdisciplinaria basada en descubrimientos destinados a responder una pregunta importante en las ciencias biomédicas, a saber, cómo se puede modular el sistema inmunológico mediante la interacción entre la dieta y la microbiota», dijo Rossjohn.

En 2014, Kasper y sus colegas publicaron un estudio que mostraba que una molécula de azúcar y lípidos liberada de B. fragilis tenía efectos antiinflamatorios en el intestino y protegía a los ratones de la colitis, pero los científicos no sabían cómo estas moléculas eran producidas por el microbio, ni las características estructurales específicas de los lípidos de azúcar que conferían el efecto antiinflamatorio. El estudio actual responde a esta pregunta mostrando que las moléculas de azúcar y lípidos producidas por este organismo en particular son de cadena ramificada y es precisamente esa estructura de cadena ramificada la que les permite unirse a las células inmunes de una manera que amortigua la señalización proinflamatoria de estas. .celdas.

«Nuestro nuevo trabajo demuestra que la ramificación en la estructura lipídica induce una respuesta muy diferente: la ramificación en la estructura induce una respuesta antiinflamatoria en lugar de proinflamatoria», dijo Kasper.

Los hallazgos ofrecen la esperanza de que las enfermedades inflamatorias mediadas por estas células T NK puedan algún día ser tratadas con moléculas microbianas antiinflamatorias fabricadas en laboratorio, dijeron los investigadores.

La función exacta de las células T NK, las células inmunitarias que la molécula producida por los microbios finalmente activa para controlar la inflamación del colon en ratones, no se comprende bien, dijo Kasper. Sin embargo, como estas células recubren el tracto gastrointestinal y los pulmones humanos y también se encuentran en el hígado y el bazo, es probable que desempeñen un papel importante en la regulación inmunológica. Investigaciones anteriores indican la probable participación de estas células en una variedad de afecciones inflamatorias, incluida la colitis ulcerosa, y un posible papel en afecciones inflamatorias de las vías respiratorias como el asma.

«Nunca podremos aislar suficientes de estas moléculas inmunomoduladoras de bacterias para uso terapéutico, pero la belleza de esto es que ahora podemos sintetizarlas en el laboratorio», dijo Kasper. «La idea sería tener un fármaco capaz de modular la inflamación en el colon y más allá».

Los coautores incluyeron a T. Praveena, Heebum Song, Ji-Sun Yoo, Da-Jung Jung, Deniz Erturk-Hasdemir, Yoon Soo Hwang, ChangWon Lee, Jérôme Le Nours, Hyunsoo Kim, Jesang Lee y Richard Blumberg.

El trabajo fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud K01-DK102771, R01-AT010268 y R01-DK044319; Subvención del Departamento de Defensa W81XWH-19-1-0625; de la Beca de Ciencias Básicas del Departamento de Anestesiología, Perioperatorio y Medicina del Dolor del Brigham and Women’s Hospital; de la Fundación Nacional de Investigación de Corea subvenciones 2014R1A3A2030423 y 2012M3A9C404878; y de la subvención CE140100011 del Australian Research Council y la Beca Laureate del Australian Research Council y las Becas Futuras.

Divulgaciones relevantes

Oh, Blumberg y Kasper han presentado una patente para Bacteroides fragilis α-galactosilceramidas (BfaGC) y estructuras relacionadas. Oh, Park y Kasper han presentado una patente sobre las funciones de las BfaGC y las instalaciones relacionadas.