La pantalla CRISPR identifica un nuevo objetivo de los medicamentos antiinflamatorios

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Una enzima metabólica que se ha estudiado en biología del cáncer y es importante para la función de las células T puede ofrecer un nuevo objetivo para las terapias antiinflamatorias, encontraron los investigadores de Vanderbilt. Informan el 11 de noviembre en el diario Inmunidad que al inhibir o eliminar genéticamente la enzima, llamada MTHFD2, redujo la gravedad de la enfermedad en múltiples modelos de enfermedades inflamatorias.

Jeffrey Rathmell, PhD, Cornelius Vanderbilt Professor of Immunobiology, y su equipo están interesados ​​en cómo las vías metabólicas, las reacciones químicas que sostienen la vida, afectan la función de las células inmunes. En los estudios actuales, se han centrado en el metabolismo de «un carbono», una serie de reacciones que generan componentes químicos para la biosíntesis de ADN y otras moléculas.

«El metabolismo de un carbono ha sido un foco para el desarrollo de fármacos durante años y años, pero en realidad no se ha explorado de manera imparcial», dijo Rathmell, quien también es director del Centro Vanderbilt de Inmunobiología. El metotrexato, un fármaco inmunosupresor, por ejemplo, inhibe una enzima en la vía de un carbono, pero puede que no sea el «objetivo o fármaco adecuado» para una actividad terapéutica óptima, dijo.

Para estudiar sistemáticamente la vía en las células T, glóbulos blancos que responden a antígenos específicos (como proteínas de superficie en virus), Ayaka Sugiura, estudiante de doctorado del grupo de Rathmell, desarrolló una estrategia de detección utilizando la tecnología de edición del genoma CRISPR. Diseñó las «guías» de CRISPR para inactivar selectivamente cada gen en la ruta de un carbono e introdujo esta «biblioteca» en células T aisladas, controlando cuidadosamente las condiciones experimentales para que cada célula tuviera solo un gen inactivado (o ninguno).

Al estudiar las células modificadas en un modelo animal de asma, Sugiura pudo identificar genes importantes para la función de las células T durante el proceso de la enfermedad. Luego observó la expresión de cada gen identificado durante el desarrollo de las células T y en pacientes con una variedad de enfermedades inflamatorias.

Destacó MTHFD2. Se expresó en gran medida en estados de enfermedad y durante el desarrollo embrionario, pero se expresó en niveles bajos, o no se expresó en absoluto, en los tejidos adultos, dijo Sugiura.

MTHFD2 había sido previamente un objetivo para el desarrollo de fármacos contra el cáncer debido a su sobreexpresión en muchos cánceres. Aunque los estudios preclínicos no respaldaron el desarrollo antitumoral de los inhibidores de MTHFD2, Sugiura pudo utilizar un inhibidor bien caracterizado en sus estudios.

«MTHFD2 es importante para la síntesis de nucleótidos no solo para el ADN, sino también para la señalización correcta requerida para la función de las células T», dijo Sugiura. La inhibición de MTHFD2 con un fármaco o su eliminación genética redujo la proliferación general de células T CD4 (un tipo particular de célula T que estudió el grupo) y atenuó las respuestas inmunitarias, dijo.

Sin embargo, los investigadores encontraron que los efectos de la inhibición de MTHFD2 eran diferentes para los subconjuntos de células T CD4 generadas en respuesta a la estimulación del antígeno. La inhibición de MTHFD2 promovió la actividad de las células T CD4 reguladoras (Tregs), que suprimen la respuesta inmune. Pero la inhibición de MTHFD2 bloqueó las células T CD4 inflamatorias (Th17) y las convirtió en un fenotipo antiinflamatorio.

«Esto fue bastante sorprendente», dijo Rathmell. «Ayaka pudo demostrar que la inhibición de MTHFD2 no solo detiene una respuesta inmune, la convierte de inflamatoria en antiinflamatoria».

En modelos animales de esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal y una respuesta alérgica general, la inhibición o eliminación de MTHFD2 redujo la gravedad de la enfermedad, lo que respalda su potencial como diana terapéutica para el desarrollo de fármacos antiinflamatorios. El grupo Rathmell está trabajando con colaboradores para desarrollar inhibidores con características clínicas mejoradas.

También se animó a los investigadores a descubrir que la administración de un inhibidor de MTHFD2 en un modelo de vacunación no comprometía la respuesta inmunitaria a una vacuna.

«Fue prometedor que, si bien el inhibidor suprimió la inflamación en múltiples modelos de enfermedad de actividad hiperactiva de las células T, no afectó las respuestas deseables de las células T, como la respuesta a la vacunación», dijo Sugiura.

Los hallazgos sugieren que los subconjuntos de células inmunes dependen del metabolismo del carbono y de la función de MTHFD2 de diferentes maneras, anotaron los investigadores.

Y aunque los inhibidores de MTHFD2 no han tenido éxito como agentes contra el cáncer en general, pueden ser útiles para los cánceres causados ​​por la inflamación, como el cáncer colorrectal. Se esperaría que un inhibidor de MTHFD2 ralentice la proliferación de células cancerosas y también bloquee «las células T inflamatorias específicas que pueden promover ese tipo de cáncer», dijo Rathmell.

El grupo Rathmell está utilizando la pantalla Sugiura basada en CRISPR desarrollada para explorar múltiples conjuntos de genes en varios modelos de enfermedades y está trabajando para construir un recurso crítico para otros investigadores de Vanderbilt. «Esta estrategia de detección y todo el enfoque para buscar genes de enfermedades importantes, que podrían ser dianas terapéuticas, son imparcialmente muy valiosos y han tenido un gran impacto para nuestro grupo», dijo Rathmell.

La investigación fue apoyada por Lupus Research Alliance (Premio al Innovador Distinguido William Paul) y los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones DK105550, HL136664, AI153167, AI137075, DK101003, GM007347).

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