La proteína 1G SANS del síndrome de Usher regula el empalme de genes, especialmente los relacionados con el síndrome de Usher
El síndrome de Usher humano (USH) es la forma más común de sordoceguera hereditaria. Las víctimas pueden ser sordas de nacimiento, sufrir trastornos del equilibrio y, finalmente, perder la vista a medida que avanza la enfermedad. Durante unos 25 años, el grupo de investigación dirigido por el profesor Uwe Wolfrum del Instituto de Fisiología Molecular de la Universidad Johannes Gutenberg de Mainz (JGU) ha estado realizando investigaciones sobre el síndrome de Usher. Trabajando en colaboración con el grupo dirigido por el profesor Reinhard Lührmann en el Instituto Max Planck de Química Biofísica en Göttingen, su equipo ha identificado un nuevo mecanismo patógeno que conduce al síndrome de Usher. Descubrieron que la proteína SANS tipo 1G del síndrome de Usher juega un papel crucial en la regulación del proceso de empalme. Además, los investigadores pudieron demostrar que los defectos en la proteína SANS pueden provocar errores en el empalme de genes relacionados con el síndrome de Usher, que pueden causar la enfermedad.
Se necesita más investigación sobre cómo la proteína SANS contribuye al desarrollo de la ceguera.
«Nuestro objetivo es dilucidar la base molecular que conduce a la degeneración de las células fotorreceptoras sensibles a la luz en el ojo en los casos de síndrome de Usher», dijo el profesor Uwe Wolfrum. Para los que sufren de USH, los implantes de cóclea se pueden utilizar para compensar la pérdida auditiva. Sin embargo, actualmente no existen tratamientos para la ceguera asociada. La investigación actual se centra en una de las proteínas del síndrome de Usher, la proteína USH1G, conocida como SANS. Investigaciones anteriores realizadas por el equipo de Wolfrum han establecido que SANS actúa como una proteína de andamio. SANS tiene múltiples dominios a los que se pueden unir otras proteínas, asegurando así la función celular adecuada. Las mutaciones en el gen USH1G / SANS provocan disfunciones de las células ciliadas auditivas y vestibulares del oído interno y de las células fotorreceptoras de la retina, que son responsables de los defectos sensoriales que experimentan los pacientes con síndrome de Usher.
No está claro cómo SANS contribuye a los procesos patógenos en el ojo. Codificada por el gen USH1G, la proteína se expresa en fotorreceptores de la retina y las células gliales. «Hasta ahora, habíamos pensado en SANS simplemente como una molécula de andamio que participa en los procesos de transporte en el citoplasma asociado con las extensiones ciliares», dijo Wolfrum. «Pero recientemente, Adem Yildirim en su tesis doctoral realizada en el Programa Internacional de Doctorado (IPP) en Mainz descubrió que SANS interactúa con factores de empalme para regular el empalme de pre-ARNm».
SANS regula el empalme de pre-ARNm
El empalme es un proceso importante en el camino desde el gen codificador hasta la biosíntesis de proteínas. Lo que sucede durante el corte y empalme es que los intrones no codificantes se eliminan del pre-ARNm transcrito inicialmente o, en el caso del corte y empalme alternativo, se excluyen los exones que no son necesarios para la siguiente variante de proteína. El ARNm resultante se usa luego para la biosíntesis de proteínas. El proceso de empalme es catalizado en el núcleo por el espliceosoma, una máquina molecular dinámica y muy compleja que posteriormente se ensambla durante el proceso de empalme a partir de una serie de subcomplejos de proteínas y componentes de ARN.
«Nos sorprendió nuestro descubrimiento de que SANS no solo es un componente del transporte a los cilios en la superficie celular, sino que también es activo en el núcleo y también puede modular el proceso de empalme allí», dijo Wolfrum, refiriéndose a sus resultados publicados. en Investigación sobre ácidos nucleicos. En el núcleo celular, SANS es responsable de la transferencia de complejos tri-snRNP, o componentes de subcomplejos espliceosomales, desde los cuerpos de Cajal, una especie de línea de ensamblaje molecular, a las llamadas motas nucleares. En este compartimento, los complejos tri-snRNP se unen al ensamblaje de espliceosomas para activarlo más tarde. También es probable que SANS participe en el reciclaje de componentes de tri-snRNP a organismos Cajal.
La ausencia de SANS y también de mutaciones patogénicas del gen USH1G / SANS impiden que el espliceosoma sea correctamente ensamblado y activado secuencialmente. Esto, a su vez, suprime el empalme adecuado de otros genes relacionados con el síndrome de Usher, lo que en última instancia conduce a su disfunción y, por lo tanto, al desarrollo del trastorno. «Por lo tanto, proporcionamos la primera evidencia de que la desregulación del empalme puede participar en la fisiopatología del síndrome de Usher», así resumen los autores en su artículo. Y el profesor Uwe Wolfrum agregó: ‘Además de los nuevos descubrimientos relacionados con el mecanismo de empalme, también hemos identificado nuevos aspectos que pretendemos investigar con respecto al desarrollo de conceptos para el tratamiento y la terapia del síndrome de Usher en el futuro’.
Fuente de la historia:
Materiales proporcionados por Johannes Gutenberg Universitaet Mainz. Nota: el contenido se puede cambiar por estilo y longitud.