La resiliencia al estrés y los síntomas diferenciales están relacionados con cambios regionales en el cerebro

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Un estudio reciente relaciona el comportamiento ansioso en ratas, así como el trastorno de estrés postraumático (TEPT) en veteranos militares, con el aumento de mielina, una sustancia que acelera la comunicación entre las neuronas, en áreas del cerebro asociadas con las emociones y la memoria.

Los hallazgos, informados por científicos de la Universidad de California, Berkeley y UC San Francisco (UCSF), brindan una posible explicación de por qué algunas personas son resilientes y otras vulnerables al estrés traumático y para varios síntomas: conducta de evitación, ansiedad y miedo, por ejemplo, provocado por el recuerdo de ese estrés.

Si, como sospechan los investigadores, el trauma extremo provoca un aumento de la mielinización, los resultados podrían conducir a tratamientos (medicamentos o intervenciones conductuales) que prevengan o reviertan la producción de mielina y reduzcan los efectos secundarios del trauma extremo.

La mielina es una capa de sustancias grasas y proteínas que rodea los axones de las neuronas -esencialmente, el aislamiento alrededor del cableado del cerebro- para facilitar la transmisión de señales a larga distancia y, por lo tanto, la comunicación entre áreas distantes del cerebro. Las regiones internas del cerebro aparecen blancas, de hecho, se las llama «materia blanca», debido a la mielina que encierra los numerosos haces grandes de axones allí.

Pero el nuevo estudio encuentra una mayor mielinización de los axones en la llamada «materia gris», donde residen la mayoría de los cuerpos celulares de las neuronas y la mayor parte del cableado está menos aislado con mielina. La mielinización adicional se encontró principalmente en áreas asociadas con la memoria.

Investigadores del Centro Médico de Asuntos de Veteranos de San Francisco realizaron resonancias magnéticas cerebrales de 38 veteranos, la mitad con PTSD, la mitad sin PTSD, y encontraron una mayor mielinización en la materia gris de las personas con PTSD en comparación con la observada en los cerebros de las personas sin PTSD.

Mientras tanto, los colegas de UC Berkeley encontraron un aumento similar en la mielinización en la materia gris de ratas adultas que sufrían un evento estresante agudo. Aunque no todas las ratas mostraron efectos a largo plazo por el estrés, al igual que no todos los veteranos traumatizados desarrollaron PTSD, las que lo hicieron tuvieron un aumento de la mielinización en áreas específicas del cerebro asociadas con síntomas de estrés particulares que era idéntico a lo que tenían. veteranos con PTSD.

Tanto los veteranos con PTSD como las ratas estresadas que exhibían comportamientos de evitación, por ejemplo, habían aumentado la mielinización en el hipocampo, a menudo considerado el asiento de la memoria. Aquellos que exhibieron una respuesta de miedo habían aumentado la mielinización en la amígdala, que juega un papel clave en nuestra respuesta a las emociones fuertes, como el miedo o el placer. Aquellos con ansiedad habían aumentado la mielinización en la circunvolución dentada, una región crítica para el aprendizaje y la memoria.

«La combinación de estos estudios en ratas con nuestra población de veteranos con PTSD es, para mí, muy emocionante», dijo el autor principal, el Dr. Thomas Neylan, director de la Clínica de Trastorno de Estrés Postraumático (PTSD) y Stress and Health. Programa de Investigación en San Francisco VA. «Al menos ese es otro mecanismo en el que pensar a medida que desarrollamos nuevos tratamientos. Si vemos la capacidad duradera para dar forma al contenido de mielina en el cerebro de un adulto, tal vez los tratamientos ayuden a revertir este problema. Aquí es donde queremos llegar con eso».

Las personas, y los ratones, varían en su respuesta al estrés

La correlación entre los síntomas y la región de mielinización se descubrió porque los investigadores de UC Berkeley sometieron a las ratas a una batería de más de una docena de pruebas para evaluar su respuesta conductual específica al estrés agudo.

«Entendemos que hay muchas variaciones individuales en los humanos, pero con las ratas son genéticamente idénticas, por lo que piensas que cuando las estresas obtendrás la misma respuesta», dijo la autora principal Daniela Kaufer, profesora de biología integradora de UC Berkeley. «Pero la respuesta es enormemente variable. En cierto modo, se dividen en grupos, de modo que algunos son realmente resistentes y otros son vulnerables. Y aquellos que son vulnerables son vulnerables de varias maneras: algunos exhiben conductas de evitación y otros exhiben problemas para aprender a temer. , y algunos muestran respuestas sorprendentes que son exageradas».

Según Neylan, se observa una individualidad similar en las personas con PTSD. El nuevo estudio sugiere que los síntomas específicos están relacionados con las áreas del cerebro recientemente mielinizadas.

«Hay mucha heterogeneidad entre las diferentes personas con PTSD; no es una talla única para todos. Cada paciente con PTSD generalmente tiene una combinación de diferentes síntomas», dijo Neylan, profesora residente de psiquiatría en el Instituto Weill de UC San Francisco para Neurociencias. . «Algunas personas son muy evasivas. Algunas personas son muy hiperreactivas. La idea es que si se puede demostrar que estos diferentes grupos de síntomas tienen diferentes circuitos neuronales, en realidad podría acercarnos a subtipificar a las personas de una manera en la que podríamos ser más específicos. .en nuestro trato”.

Los investigadores, que publicaron sus resultados en diciembre de 2021 en la revista Psiquiatría traslacional, muestran que el estrés produce más células gliales en el cerebro, llamadas oligodendrocitos, que envuelven los axones de las neuronas y forman mielina. El aumento de mielina producido por estos nuevos oligodendrocitos podría afectar la velocidad de las conexiones entre las neuronas, haciendo que algunas conexiones sean hiperreactivas.

“En la materia gris de su corteza, la mayoría de las dendritas y axones, las proyecciones que salen de las neuronas que ayudan a establecer comunicaciones con otras neuronas, pueden formar miles de conexiones, y la mayoría de ellas no están mielinizadas”, dijo Neylan. «Pero si la experiencia lo lleva a comenzar a depositar mielina para fortalecer ciertas conexiones, digamos su capacidad para responder rápidamente a un estímulo aterrador, puede acelerar ese circuito, pero pierde el tipo de flexibilidad adaptativa más amplia que normalmente tendría con los axones. y en su mayoría dendritas amielínicas. Las personas con PTSD se vuelven músicos casi monótonos: realmente saben cómo responder al miedo. Pero esa respuesta rápida y mejorada al miedo puede disminuir su flexibilidad adaptativa para comportamientos que no son de tipo aterrador «.

El estrés agudo aumenta los oligodendrocitos

En 2014, Kaufer y sus colegas de UC Berkeley descubrieron que las ratas sometidas a estrés agudo producían más oligodendrocitos en la materia gris del cerebro, particularmente en el hipocampo. Propuso que esto condujo a una mayor mielinización de los axones, lo que podría interferir con la velocidad a la que las señales viajaban entre diferentes áreas de la materia gris del cerebro, como el hipocampo y la amígdala. El nuevo estudio refuerza esta teoría.

Neylan estaba intrigado por los resultados de 2014 y se puso en contacto con Kaufer, y han estado colaborando desde entonces. Neylan colaboró ​​​​con la profesora de radiología de la UCSF, Linda Chao, quien desarrolló una forma de visualizar la mielina en la materia gris del cerebro y hace varios años escaneó los cerebros de 38 veteranos que habían sufrido un trauma severo, algunos con y otros sin PTSD.

En ese momento, los científicos que buscaban cambios en la mielinización relacionados con trastornos cerebrales se centraron en la materia blanca de la corteza, que en su mayoría está mielinizada. En la esclerosis múltiple, por ejemplo, un ataque autoinmune destruye la mielina en la sustancia blanca. Kaufer fue quizás el primero en encontrar evidencia de una mayor mielinización en la materia gris asociada con la enfermedad.

Chao y Neylan encontraron una mayor mielinización de las neuronas en la materia gris de los veteranos con PTSD, pero no en aquellos sin PTSD. Cuanto peores son los síntomas, mayor es la mielinización.

Esto llevó a Kaufer y a la primera autora Kimberly Long, ahora becaria postdoctoral de la UCSF, a ver si también podían encontrar un aumento en la mielina en la materia gris después de un traumatismo agudo en ratas. Después de centrarse en los síntomas específicos de ratas individuales con TEPT, encontraron una correlación entre los síntomas y la mielinización en regiones específicas de la materia gris.

Más tarde, Chao volvió a analizar los escáneres cerebrales de su grupo anterior de 38 veteranos y encontró la misma correlación: los síntomas específicos se asociaron con la mielinización en una región de la materia gris, pero no en otras.

Long y Kaufer luego emplearon un tipo de terapia génica viral para aumentar un factor de transcripción, llamado olig1, que aumenta la producción de oligodendrocitos a partir de células madre en la materia gris. Cuando Long inyectó el virus en la circunvolución dentada de las ratas, los investigadores encontraron que esto aumentó la cantidad de oligodendrocitos y generó síntomas de evitación, incluso sin estrés.

«La siguiente pregunta fue: ‘Si cambio la génesis de los oligodendrocitos, ¿cambiaré el comportamiento?’ Kaufer dijo. «El comienzo de una respuesta está aquí en este documento: es sí. Y ahora hay mucho más por hacer para entenderlo realmente».

Neylan, Chao y Kaufer están colaborando en estudios adicionales, incluida la investigación del aumento de mielina en los cerebros de pacientes con TEPT que han muerto, la mejora de las imágenes de resonancia magnética funcional de la mielina en el cerebro, el estudio de los efectos del estrés crónico en las conexiones cerebrales de las ratas y el uso de nuevas imágenes de alta resolución para estudiar la deposición de mielina en la materia gris.

El trabajo fue apoyado por una subvención del Instituto Nacional de Salud Mental de los Institutos Nacionales de Salud (R01MH115020).

Otros coautores del artículo fueron los estudiantes universitarios Yurika Kazama, Vivian Roan, Rhea Misra, Anjile An, Kelsey Hu y Claire Toth y la estudiante de doctorado de UC Berkeley Jocelyn Breton; Lior Peretz, estudiante universitario de UCLA; Dyana Muller, estudiante de la Universidad de Arizona; William Casazza, estudiante de doctorado en la Universidad de British Columbia (UBC); la profesora de la UBC Sara Mostafavi; el Dr. Bertrand Huber, neurólogo de la Universidad de Boston; y el investigador del Sistema de Atención Médica de VA Palo Alto, Steven Woodward.

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