La “sebo mala” evita que las células T asesinas ataquen el cáncer

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Para que el cáncer crezca y se disemine, debe evadir la detección por parte de nuestras células inmunitarias, especialmente las células T “asesinas” especializadas. Los investigadores de Salk, dirigidos por la profesora Susan Kaech, encontraron que el entorno dentro de los tumores (el microambiente del tumor) contiene una gran cantidad de moléculas de grasa oxidadas que, cuando son ingeridas por las células T asesinas, suprimen su capacidad para matar las células cancerosas. En un círculo vicioso, esas células T, que necesitan energía, aumentan el nivel de un transportador de grasa celular, CD36, que desafortunadamente las satura con aún más grasa oxidada y limita aún más sus funciones anticancerígenas.

El descubrimiento, publicado en línea en Inmunidad el 7 de junio de 2021, sugiere nuevas vías para salvaguardar la capacidad del sistema inmunológico para combatir el cáncer al reducir el daño oxidativo de los lípidos en las células T asesinas. La identificación de factores como estos que causan supresión inmunológica en el microambiente del tumor puede conducir al desarrollo de nuevas inmunoterapias contra el cáncer.

“Sabemos que los tumores son un entorno metabólicamente hostil para las células sanas, pero dilucidar qué procesos metabólicos están alterados y cómo esto suprime la función de las células inmunitarias es un área importante de la investigación del cáncer que está ganando mucha atención”, dice Kaech. autor y director del Centro Salk NOMIS de Inmunobiología y Patogenia Microbiana. “Nuestros resultados descubrieron un nuevo modo de inmunosupresión en los tumores que implica la importación de grasas oxidadas (lípidos AKA) en las células T a través del transportador de grasa celular CD36, que altera sus funciones anticancerígenas a nivel local”.

El floreciente campo del inmunometabolismo del cáncer estudia cómo el metabolismo de las células inmunitarias se reprograma dentro de los tumores y se ve impulsado por alteraciones en la disponibilidad de nutrientes. Si bien los científicos saben que los tumores almacenan grasa, y que esta acumulación está asociada con una disfunción inmunológica, los detalles de la relación no han sido claros.

Trabajando con el laboratorio de Joseph Witztum en UC San Diego y Antonio Pinto en la instalación Salk Mass Spectrometry Core, el equipo determinó que los tumores contienen altas cantidades de varias clases de lípidos y lípidos particularmente oxidados, que generalmente se encuentran en las lipoproteínas oxidadas de baja densidad (LDL). ), comúnmente considerada grasa “mala”. Luego observaron cómo las células T asesinas responden a las LDL oxidadas en los tumores y encontraron que las células T asesinas se adaptaron al microambiente del tumor aumentando el CD36 en su superficie e ingiriendo una gran cantidad de lípidos oxidados. Trabajando con el laboratorio de Brinda Emu en la Universidad de Yale, encontraron que este proceso servía como catalizador para impulsar cantidades aún mayores de oxidación de lípidos dentro de las células T asesinas y, en última instancia, reprimía sus defensas.

Posteriormente, el equipo empleó varios métodos para estudiar cómo CD36 altera la función de las células T asesinas. Crearon modelos de células T de ratón sin CD36 y utilizaron anticuerpos para bloquear CD36. Confirmaron que CD36 promovió la disfunción de las células T en los tumores al aumentar la importación de lípidos oxidados, lo que provocó un aumento de la oxidación de los lípidos y el daño dentro de las células T y desencadenó la activación de una proteína de respuesta al estrés., P38.

“Descubrimos que cuando las células T están ‘estresadas’ por los lípidos oxidados, interrumpen sus funciones anticancerígenas”, dice Shihao Xu, becario postdoctoral de Salk y primer autor del estudio.

El equipo también descubrió nuevas oportunidades terapéuticas para reducir la oxidación de lípidos y restaurar la función de las células T asesinas en tumores a través de la inmunoterapia mediante el bloqueo de CD36 con terapia de anticuerpos o la sobreexpresión de glutatión peroxidasa 4 (GPX4, una molécula clave que elimina los lípidos oxidados en las células).

Es importante destacar que la oxidación de lípidos no solo ocurre en las células T; también ocurre en las células cancerosas y demasiado puede causar la muerte celular. De hecho, hay mucho entusiasmo en la investigación del cáncer para aumentar la oxidación de lípidos en las células cancerosas a un nivel letal, pero Kaech y su equipo piden precaución.

“Ahora que hemos descubierto esta vulnerabilidad de las células T al estrés por oxidación de lípidos, es posible que necesitemos encontrar enfoques más selectivos para inducir la oxidación de lípidos en las células cancerosas, pero no en las células T”, dice Kaech, que ocupa la cátedra NOMIS en Salk. “De lo contrario, podríamos destruir las células T anticancerígenas en el proceso y nuestro trabajo muestra algunas posibilidades interesantes de cómo hacerlo”.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Instituto Salk. Nota: El contenido se puede cambiar por estilo y longitud.

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