La secreto para la formación de un poderoso antibiótico ahora está clara – ScienceDaily
Una poderosa clase de antibióticos llamados carbapenémicos pueden eludir la resistencia a los antibióticos gracias a una cadena particular de átomos en su estructura. Ahora, un equipo de investigadores de Penn State y la Universidad Johns Hopkins ha imaginado una enzima involucrada en la creación de esta cadena para comprender mejor cómo se forma y quizás replicar el proceso para mejorar futuros antibióticos. Un documento que describe el proceso aparece el 2 de febrero en el diario. Naturaleza.
Los carbapenémicos son antibióticos potentes de amplio espectro que se producen de forma natural y que pertenecen a un grupo más grande llamado antibióticos betalactámicos, que también incluye la penicilina. Los carbapenémicos a menudo se usan como último recurso para tratar infecciones bacterianas, incluida la neumonía bacteriana adquirida en el hospital y asociada a ventiladores, un problema creciente durante la pandemia de COVID-19. Algunos carbapenémicos tienen una cadena lateral que incluye dos o tres grupos metilo, un átomo de carbono y tres átomos de hidrógeno, que los ayudan a contrarrestar la resistencia a los antibióticos.
«En muchos casos, las bacterias pueden desarrollar resistencia a los antibióticos betalactámicos al degradar una estructura en el antibiótico llamada ‘anillo betalactámico’, lo que lo hace ineficaz», dijo Squire Booker, bioquímico de Penn State, investigador de Howard Hughes. y autor del artículo. «Pero agregar los grupos metilo en la cadena lateral evita esta degradación, lo que convierte a los carbapenémicos en potentes herramientas clínicas. En este estudio, imaginamos una proteína llamada TokK que sabemos que facilita la síntesis de la cadena lateral para reconstruir los pasos químicos iniciales en este proceso». .
TokK es un tipo de enzima radical SAM (S-adenosilmetionina) implicada en el proceso de metilación, añadiendo un grupo metilo. En este caso, TokK ayuda a facilitar la adición de tres grupos metilo al antibiótico, construyendo la cadena lateral que es tan crucial en este antibiótico.
Los investigadores descubrieron que, como la mayoría de las enzimas SAM radicales, TokK primero usa uno de sus grupos de hierro y azufre para convertir una molécula SAM en un «radical libre», que impulsa la reacción. Luego, el radical toma un átomo de hidrógeno del antibiótico en construcción. Luego, TokK dona un grupo metilo de una parte de su estructura llamada metil-cobalamina al punto libre del antibiótico donde se eliminó el hidrógeno. Este proceso de metilación se repite tres veces, produciendo finalmente la cadena lateral con tres grupos metilo.
«TokK actúa como un andamio en este proceso, reuniendo metil-cobalamina, una molécula SAM y el antibiótico en una ubicación ideal para la transferencia del grupo metilo», dijo Hayley Knox, estudiante de posgrado de Penn State y autora de un artículo. «El segundo grupo metilo en realidad es atacado mucho más rápido de lo que esperaríamos en función de la energía. Creemos que esto se debe a que los componentes ya están muy bien alineados desde el primer paso».
La cobalamina, también conocida como vitamina B12, ayuda a facilitar una variedad de reacciones impulsadas por enzimas. Sin embargo, este tipo de «química radical» es poco común en las reacciones conocidas que involucran cobalamina, lo que sugiere que la cobalamina puede desempeñar un papel diferente al esperado en muchas reacciones.
«En general, creemos que la metilcobalamina está involucrada en lo que llamamos ‘química polar’ en lugar de ‘química radical'», dijo Booker. «Pero aquí encontramos que TokK, y creemos que muchas otras enzimas SAM radicales dependientes de cobalamina usan la química de la raíz. Resulta que la cobalamina es mucho más versátil de lo que apreciábamos anteriormente».
Esta mejor comprensión de cómo se crea la cadena lateral en los carbapenémicos podría proporcionar información importante sobre cómo replicar este proceso y mejorar potencialmente los antibióticos.
«Múltiples metilaciones por una enzima SAM radical son inusuales, aunque no sin precedentes, y han creado una ‘biblioteca’ de variantes de dos y tres carbonos del núcleo carbapenem en la naturaleza», dijo Craig Townsend, profesor de química de Alsoph H. Corwin en Johns Hopkins y autor de una revista. «Dos grupos metilo pueden ser óptimos para la actividad antibiótica, pero uno se pregunta si la ingeniería de TokK para incorporar cuatro o más de estos grupos podría conducir a mejoras adicionales en la batalla en curso contra la resistencia bacteriana».
Este trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud, la Facultad de Ciencias Eberly de Penn State y el Instituto Médico Howard Hughes.
Fuente de la historia:
Materiales proporcionados por Estado de Pensilvania. Original escrito por Gail McCormick. Nota: El contenido se puede cambiar por estilo y longitud.