La secuenciación de todo el genoma aumenta el dictamen de enfermedades raras en casi un tercio

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La secuenciación de todo el genoma a partir de un único análisis de sangre detecta un 31% más de casos de enfermedades genéticas raras que las pruebas estándar, lo que acorta la experiencia de las familias afectadas por la «odisea del diagnóstico» y ofrece enormes oportunidades para futuras investigaciones.

Los trastornos mitocondriales afectan aproximadamente a 1 de cada 4300 personas y causan una enfermedad progresiva e incurable. Se encuentran entre las enfermedades hereditarias más comunes, pero son difíciles de diagnosticar para los médicos, sobre todo porque pueden afectar a muchos órganos diferentes y parecerse a muchas otras afecciones.

Los regímenes actuales de pruebas genéticas no logran diagnosticar aproximadamente el 40% de los pacientes, con importantes implicaciones para los pacientes, sus familias y los servicios de salud que utilizan.

Un nuevo estudio, publicado hoy en BMJ, ofrece esperanza a las familias no diagnosticadas y apoya los planes del Reino Unido para establecer un programa de diagnóstico nacional de secuenciación del genoma completo (WGS) para hacer más diagnósticos más rápido.

Si bien estudios previos basados ​​en pequeñas cohortes altamente seleccionadas han sugerido que WGS puede identificar trastornos mitocondriales, este es el primero en examinar su efectividad en un sistema nacional de salud: el NHS.

El estudio, dirigido por investigadores de la Unidad de Biología Mitocondrial del MRC y los Departamentos de Neurociencia Clínica y Genética Médica de la Universidad de Cambridge, involucró a 319 familias con sospecha de enfermedad mitocondrial reclutadas a través del Proyecto 100,000 Genomas que se estableció para incorporar las pruebas. el NHS, descubrir nuevos genes de enfermedades y hacer que el diagnóstico genético esté disponible para más pacientes.

En total, 345 participantes, de 0 a 92 años con una edad promedio de 25, secuenciaron todo el genoma. A través de varios análisis, los investigadores encontraron que podían hacer un diagnóstico genético definitivo o probable para 98 familias (31%). Las pruebas estándar, a menudo más invasivas, no han logrado alcanzar estos diagnósticos. Se realizaron seis posibles diagnósticos (2% de 98 familias). Estuvieron involucrados un total de 95 genes diferentes.

Sorprendentemente, el 62,5% de los diagnósticos fueron en realidad trastornos no mitocondriales, con algunos tratamientos específicos. Esto sucedió porque muchas enfermedades diferentes se parecen a los trastornos mitocondriales, por lo que es muy difícil saber cuáles son cuáles.

El profesor Patrick Chinnery de la Unidad de Biología Mitocondrial del MRC y el Departamento de Neurociencia Clínica de la Universidad de Cambridge dijo:

«Recomendamos que la secuenciación del genoma completo se ofrezca con anticipación y antes de las pruebas invasivas, como una biopsia muscular. Todo lo que los pacientes deben hacer es hacerse un análisis de sangre, lo que significa que esto podría ofrecerse en todo el país. De manera justa. Las personas no necesitarían viajar largas distancias para múltiples citas y habría recibido su diagnóstico mucho más rápido «.

La Dra. Katherine Schon de la Unidad de Biología Mitocondrial del MRC y los Departamentos de Neurociencia Clínica y Genética Médica dijo:

«Un diagnóstico genético definitivo realmente puede ayudar a los pacientes y sus familias al brindarles acceso a información personalizada sobre pronóstico y tratamiento, asesoramiento genético y opciones reproductivas, incluido el diagnóstico genético preimplantacional o el diagnóstico prenatal».

Los investigadores hicieron el 37,5% de sus diagnósticos en genes que se sabe que causan enfermedades mitocondriales. Casi todos estos diagnósticos fueron exclusivos de una familia participante en particular, lo que refleja la diversidad genética que se encuentra en estos trastornos. La función mitocondrial deteriorada tiende a afectar los tejidos que consumen mucha energía, como el cerebro, los nervios periféricos, los ojos, el corazón y los músculos periféricos. El estudio ofrece un nuevo recurso valioso para el descubrimiento de futuros genes de enfermedades mitocondriales.

Sin embargo, la mayoría de los diagnósticos del equipo (62,5%) se referían a trastornos no mitocondriales que presentaban características similares a las enfermedades mitocondriales. Estos trastornos se habrían perdido si se investigara a los participantes en busca de trastornos mitocondriales solo a través de una biopsia muscular y / o un panel específico de genes mitocondriales. Estos participantes vivían con una variedad de afecciones que incluían trastornos del desarrollo con discapacidades intelectuales, afecciones epilépticas graves y trastornos metabólicos, así como enfermedades cardíacas y neurológicas.

Chinnery dijo: «Estos pacientes han sido derivados debido a la sospecha de enfermedad mitocondrial y las pruebas de diagnóstico convencionales son específicas para las enfermedades mitocondriales. A menos que se consideren estas otras posibilidades, no se diagnostican. La secuenciación de todo el genoma no se diagnostica. Está limitada por este prejuicio. «

Como resultado, una pequeña cantidad de participantes recién diagnosticados ya están recibiendo tratamientos. El equipo identificó trastornos potencialmente tratables en seis participantes con un trastorno mitocondrial y nueve con un trastorno no mitocondrial, pero el impacto de los tratamientos aún no se ha determinado.

Chinnery dijo: «Los servicios de diagnóstico están fragmentados y distribuidos de manera desigual en el Reino Unido y esto crea grandes desafíos para las personas con enfermedades raras y sus familias. Al ofrecer un programa nacional basado en este enfoque de genoma completo, puede ofrecer el mismo nivel de servicio a todo el mundo.

Schon dijo: «Si podemos crear una plataforma nacional para familias con enfermedades raras, podemos darles la oportunidad de participar en ensayos clínicos para que puedan obtener evidencia definitiva de que los nuevos tratamientos funcionan».

El estudio señala que el número relativamente elevado de pacientes con diagnósticos probables o posibles refleja la necesidad de una mayor inversión en el análisis de los efectos funcionales de nuevas variantes genéticas que podrían ser la causa de la enfermedad, pero por el momento es incierto.

Además, sostiene que la secuenciación rápida de todo el genoma en trío debe ofrecerse a todos los individuos en condiciones agudas con sospecha de trastornos mitocondriales, de modo que los hallazgos puedan ayudar a guiar el manejo clínico. Actualmente en el Reino Unido, esto solo está disponible para niños gravemente enfermos.

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