Las neuronas motoras derivadas del paciente indican un posible nuevo objetivo farmacológico para la ELA

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La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa grave y mortal que provoca la pérdida de las neuronas motoras y la acción muscular voluntaria. Aunque los estudios en ratones han identificado tratamientos potenciales, estos medicamentos generalmente han tenido resultados muy pobres en estudios en humanos. Los investigadores del Boston Children’s Hospital, que trabajan en colaboración con Pfizer, ahora informan sobre un objetivo y una plataforma de alto rendimiento para el descubrimiento de fármacos utilizando neuronas motoras fabricadas a partir de pacientes con ELA. Usando la plataforma, confirmaron dos objetivos conocidos e identificaron una clase existente de medicamentos, agonistas del receptor de dopamina D2, como posibles nuevos tratamientos.

Los investigadores, dirigidos por Clifford Woolf, MD, PhD, director del FM Kirby Neurobiology Center en Boston Children’s, y los primeros autores Xuan Huang, PhD, y Kasper Roet, PhD, en el laboratorio de Woolf, describen la plataforma y sus hallazgos. 8 de junio en el periodico Informes de celda.

Para crear las neuronas motoras utilizadas para la detección de drogas, el equipo utilizó células madre pluripotentes inducidas producidas por el laboratorio de Kevin Eggan en la Universidad de Harvard a partir de muestras de tejido de pacientes con ELA que portaban la mutación SOD1 (A4V). El laboratorio de Woolf también desarrolló tecnología de imágenes de células vivas de alto rendimiento para medir la hiperexcitabilidad de las neuronas motoras (la tendencia a “encenderse” excesivamente) antes y después de la exposición a los fármacos candidatos. Woolf y sus colegas han demostrado anteriormente que las neuronas motoras humanas con mutaciones de ALS son más excitables que las neuronas motoras normales.

“Esta hiperexcitabilidad hace que las neuronas motoras sean más susceptibles a la degeneración y eventualmente a la muerte”, dice Woolf. “Nuestra plataforma de imágenes puede evaluar rápidamente la hiperactividad en placas de neuronas motoras de 384 pocillos y probar la respuesta de las células a miles de fármacos diferentes”.

La tecnología, llamada imágenes GCaMP, no se había utilizado antes a gran escala para la ELA. GCaMP es un indicador fluorescente de los niveles de calcio en las neuronas, un indicador de la frecuencia con la que las neuronas emiten potenciales de acción.

En total, los investigadores examinaron la biblioteca de Pfizer de 2.900 medicamentos con acciones conocidas y anotadas. Después de tres rondas de detección, encontraron 67 compuestos que reducían la hiperexcitabilidad de las neuronas motoras derivadas del paciente, sin causar toxicidad.

“Al ejecutar una pantalla destinada a revertir el fenotipo de la enfermedad de la neurona motora de la ELA, o hiperexcitabilidad, pudimos descubrir nuevos objetivos y mecanismos de la enfermedad y confirmar imparcialmente otros”, dice Woolf.

Las investigaciones adicionales se centraron en 13 posibles dianas farmacológicas con los mayores efectos, siete de los cuales pertenecen a dos clases (receptores AMPA y canales de potasio Kv7) que ya se sabe que están asociados con la hiperexcitabilidad de la ELA. Se descubrió que los fármacos que abren el canal Kv7 reducen la hiperexcitabilidad de las neuronas motoras en la ELA en un estudio clínico reciente. QurAlis, una empresa cofundada por Woolf, Eggan y Roet, está desarrollando estos medicamentos como terapias para la ELA.

El estudio actual también encontró una nueva clase prometedora de candidatos a fármacos, los agonistas del receptor de dopamina D2 (DRD2). El papel de estos receptores en la hiperexcitabilidad de las neuronas motoras no se había reconocido previamente. Algunos agonistas de DRD2 (bromocriptina, sumanirol) están disponibles comercialmente, lo que abre la posibilidad de usarlos en pacientes con ELA.

“Nuestros resultados muestran que las pantallas de excitabilidad neuronal son una plataforma poderosa para el descubrimiento de objetivos relevantes y susceptibles de ser farmacológicos”, dice Woolf. “Creemos que se puede aplicar a otras enfermedades neurológicas que involucran excitabilidad neuronal, como la epilepsia y otros trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer”.

Woolf continúa utilizando plataformas de detección de neuronas humanas para identificar nuevos objetivos para el tratamiento del dolor y la neuropatía.

“Uno de los desafíos más difíciles en el descubrimiento de fármacos es identificar un objetivo que juega un papel clave en el proceso de la enfermedad”, dice. “El uso de neuronas derivadas de pacientes para modelar enfermedades y probar grandes conjuntos de compuestos cuyos objetivos se conocen puede ser el motor del desarrollo de nuevas terapias”.

Este estudio fue financiado por Target ALS, Pfizer Centers for Therapeutic Innovation (CTI), una beca postdoctoral ALSA Milton Safenowitz y los Institutos Nacionales de Salud. Los autores declaran los siguientes intereses financieros en competencia: Roet, Woolf y Eggan son los fundadores de QurAlis Corporation. Roet es el director ejecutivo de QurAlis. Los coautores Liying Zhang, Amy Brault, Allison Berg, Anne Jefferson, Jackie Klug-McLeod, Karen Leach, Fabien Vincent, Hongying Yang, Anthony Coyle y Lyn Jones son empleados actuales o anteriores de Pfizer Inc.

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