Las proteínas de larga duración en las mitocondrias del cerebro estabilizan los complejos de proteínas

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Las mitocondrias se conocen como las plantas de energía de la célula, que generan la energía necesaria para impulsar las funciones que realizan nuestras células. Ahora, los científicos del Instituto Salk y la Universidad de California en San Diego (UCSD) han examinado más de cerca cómo se mantienen las mitocondrias en las células que no se dividen, como las neuronas, con el objetivo final de desarrollar una mejor comprensión de cómo prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la edad. Los investigadores encontraron que muchas de las proteínas en las mitocondrias duran mucho más de lo esperado y que esta estabilidad probablemente las protege del daño. Los resultados fueron publicados el 28 de octubre de 2021 en Célula evolutiva.

«Existe un interés de larga data en la cuestión de cómo se mantienen ciertas células en varios tejidos durante toda la vida», dice Martin Hetzer, autor principal del artículo y vicepresidente senior y director científico de Salk. «Una cosa que nos gustaría entender es cómo es posible que los sistemas biológicos, compuestos por muchos componentes dinámicos como proteínas y biomoléculas, puedan permanecer estables durante un siglo entero en personas que viven tanto tiempo».

El laboratorio de Hetzer utiliza enfoques genéticos e imágenes avanzadas para estudiar cómo se mantienen y reparan los tejidos a lo largo de la vida. En un estudio anterior, publicado en 2012, su grupo analizó proteínas de superficie específicas en el núcleo de las células cerebrales de roedores. Descubrieron que algunas de estas proteínas tienen una vida útil notablemente larga y, en algunos casos, son tan antiguas como los propios animales.

Sobre la base de este trabajo anterior, el equipo de Hetzer en Salk y sus colegas de UCSD colaboraron para observar más de cerca las mitocondrias en las células cerebrales de los ratones. Eligieron las mitocondrias porque, al igual que el núcleo, es importante que estos orgánulos (estructuras celulares) permanezcan estables para mantener la función celular adecuada. Además, al igual que el núcleo, las mitocondrias contienen material genético. Hetzer dice que tiene sentido construir una estructura estable alrededor de las mitocondrias para proteger su ADN.

Dentro de las mitocondrias, los investigadores decidieron centrarse en las proteínas que forman parte de la cadena de transporte de electrones, que es vital para la función principal de las mitocondrias: la generación de energía. Los investigadores etiquetaron las proteínas con isótopos estables pero inusuales que se degradan con el tiempo. La técnica es similar a la datación por carbono, utilizada por los arqueólogos para determinar la edad de los materiales de los organismos que alguna vez vivieron.

«Nos sorprendió descubrir que algunas proteínas mitocondriales permanecían muy estables y se transformaban mucho más lentamente que la mayoría de las proteínas», dice la autora principal Shefali Krishna, científica del laboratorio de Hetzer.

Para obtener más información sobre por qué estas proteínas mitocondriales de larga vida persisten durante tanto tiempo, analizaron lo que sucedería si se quedaran sin ARNm de la proteína, que contiene las instrucciones para producir más proteínas. Krishna explica que el equipo descubrió que incluso cuando se eliminó el ARNm, estas proteínas permanecieron en las células durante mucho tiempo y pudieron mantener la función mitocondrial. Esto contrastaba con la eliminación del ARNm de las proteínas de vida corta, donde las proteínas se agotaban rápidamente.

«Sintetizar nuevas proteínas consume mucha energía, por lo que tener proteínas de larga duración tiene sentido desde una perspectiva de ahorro de energía», dice Hetzer. «Además, cada vez que necesita reemplazar algo, presenta el riesgo de cometer un error, por lo que mantener las proteínas puede brindar cierta protección contra eso».

«Me gusta usar la analogía de un automóvil; tiene algunos componentes que deben cambiarse con frecuencia, como el aceite y los neumáticos, y algunos que duran mucho tiempo, como el motor», dice Krishna. «De hecho, la vida útil del motor a menudo determina cuánto durará el automóvil y queremos mantener los motores en la celda el mayor tiempo posible».

«El trabajo proporciona otro poderoso ejemplo de cómo se puede estudiar la vida útil de diferentes componentes celulares y orgánulos mediante la aplicación de nuevas tecnologías de imágenes de alta resolución», dice el coautor Mark Ellisman, profesor de UCSD.

El equipo planea continuar estudiando estas proteínas de larga vida en las mitocondrias para arrojar luz sobre el papel de las mitocondrias en las enfermedades del envejecimiento.

Otros autores incluyeron a Rafael Arrojo y Drigo y Juliana S. Capitanio de Salk y Ranjan Ramachandra de UCSD.

Este trabajo es apoyado por el Premio de Investigación Transformativa de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) R01 NS096786, la Fundación Keck, la Fundación NOMIS, la Instalación Central de NGS, la Genómica Integrativa Razavi Newman, la Instalación Central de Bioinformática del Instituto Salk (NIH-NCI CCSG: P30 014195), Chapman Foundation, Helmsley Charitable Trust, Centro de citometría de flujo del Instituto Salk (NIH-NCI CCSG: P30 014195), Núcleo de espectrometría de masas del Instituto Salk (NIH-NCI CCSG: P30 014195), Centro Helmsley de Medicina genómica y Salk Women & Science. Este trabajo también cuenta con el apoyo de las subvenciones de los NIH R24GM137200 y U24NS120055 y de la subvención de la National Science Foundation NSF2014862-UTA20-000890.

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