Las pruebas preclínicas muestran el camino alrededor de el tratamiento

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El melanoma uveal, o UM, es un cáncer ocular raro y mortal, y la tasa de mortalidad se ha mantenido sin cambios durante 40 años. La mitad de los melanomas se han diseminado a otros órganos del cuerpo, causando la muerte en menos de un año, por lo que se necesitan urgentemente nuevos tratamientos para preservar la visión y prevenir la muerte.

Ahora, un estudio preclínico realizado por investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham y la Universidad de Emory, Atlanta ofrece esperanza: se ha identificado un inhibidor de molécula pequeña que amortigua los poderosos factores de este tumor. En modelos de ratón, el inhibidor, KCN1, limitó gravemente la enfermedad ocular primaria y la propagación del cáncer metastásico al hígado, y los animales sobrevivieron más tiempo, sin efectos secundarios obvios.

Por lo tanto, esta clase de compuestos inhibidores es prometedora, aunque los colíderes de la investigación, Erwin Van Meir, Ph.D., profesor de neurocirugía en la UAB, y Hans Grossniklaus, MD, MBA, profesor de patología oftálmica en Emory, afirman que el El fármaco necesita una mayor optimización antes de su uso clínico.

«En general», escribieron en el artículo publicado en la revista. oncogén, «Nuestros estudios preclínicos respaldan una mayor traducción del andamio de arilsulfonamida KCN1 a un nuevo tratamiento para pacientes con melanoma uveal metastásico». La úvea es la capa pigmentada del ojo.

Antes de este estudio, se sabía que: 1) una firma genética de hipoxia, indicativa de niveles bajos de oxígeno en el tumor, se asocia con un mal pronóstico y una alta tasa de metástasis en el melanoma uveal; 2) el factor de transcripción inducible por hipoxia, o HIF, activa una gran cantidad de productos génicos con funciones críticas en el crecimiento y la metástasis del cáncer; y 3) específicamente para UM, HIF promueve la progresión tumoral regulando la proliferación, migración, invasión y adhesión de células tumorales, así como promoviendo el crecimiento de vasos sanguíneos para alimentar el tumor.

Se sabía poco sobre el papel del HIF en la dirección de la remodelación proinvasiva de la matriz extracelular en la UM. Se sabe que los cambios en la matriz extracelular, incluido el aumento de la deposición de colágeno y la reorganización de las fibras de colágeno fuera de la célula, ayudan a la progresión del cáncer y a la invasión de las células cancerosas. La matriz extracelular es el componente no celular de todos los tejidos que proporciona el andamiaje físico para las células y tiene otras funciones bioquímicas.

La hipoxia promueve la deposición de colágeno, en parte, porque HIF aumenta la producción de dos productos génicos, P4HA1 y P4HA2, que son parte de un complejo enzimático que agrega residuos de hidroxilo a las prolinas en procolágeno. El procolágeno es una proteína precursora del complejo proceso de maduración que sufre el colágeno.

En su estudio, Van Meir, Grossniklaus y sus colegas decidieron evaluar la expresión de los genes P4HA1 / 2 en relación con el pronóstico del paciente con UM y determinar si la inhibición de la expresión de P4HA1 / 2 inducida por hipoxia en un modelo preclínico de metástasis UM habría producido resultados terapéuticos. beneficio.

Encontraron que P4HA1 y P4HA2 fueron inducidos por hipoxia en líneas celulares UM humanas y esta inducción fue reducida por KCN1. La comparación de 46 pacientes con UM no metastásico y 46 con UM metastásico mostró que P4HA1 / 2 estaba significativamente sobreexpresado en pacientes con enfermedad metastásica. Además, la expresión de P4HA1 / 2 se correlacionó con una supervivencia general deficiente en pacientes con UM. Esto sugiere que P4HA1 y P4HA2 pueden servir como marcadores de pronóstico en UM y que pueden ser importantes para la progresión de la enfermedad maligna y la supervivencia del paciente.

Luego, los investigadores recurrieron a modelos animales preclínicos de UM. Demostraron que KCN1 se absorbía abundantemente en el hígado y el ojo después de la inyección intraperitoneal y amortiguaba el crecimiento tumoral y la carga de enfermedad en el sitio del ojo primario, así como también reducía las metástasis a distancia en el hígado. KCN1 también aumentó la supervivencia en tres modelos diferentes que probaron el crecimiento de UM humana después de la inyección en ratones con úvea. El inhibidor fue más eficaz para reducir las metástasis cuando se administró temprano.

A nivel molecular, el tratamiento con KCN1 para inhibir la inducción hipóxica de P4HA1 / 2 disminuyó la hidroxilación del aminoácido prolina en procolágeno. También hizo que el colágeno se descompusiera y estropeara la estructura del colágeno VI, un componente estructural maduro de la matriz extracelular. Estos cambios de colágeno se correlacionaron con una reducción en la invasión de células tumorales.

«Nuestro estudio», concluyeron Van Meir y Grossniklaus, «sugiere que KCN1 tiene propiedades deseables como supresor de metástasis: se tolera bien, tiene una excelente distribución en el ojo y el hígado y, por lo tanto, es ideal para el tratamiento de la UM metastásica».

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