Las terapias combinadas parecen preparar la aparición de resistor a los medicamentos

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Las terapias COVID-19 basadas en anticuerpos a menudo se administran a pacientes con alto riesgo de enfermedad grave y hospitalización. Sin embargo, ha habido preguntas persistentes sobre si tales terapias con anticuerpos siguen siendo efectivas a medida que surgen nuevas variantes preocupantes del virus.

Una nueva investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis sugiere que muchas, pero no todas, las terapias realizadas con combinaciones de dos anticuerpos son efectivas contra una amplia gama de variantes del virus. Además, las terapias combinadas parecen prevenir la aparición de resistencia a los medicamentos.

El estudio, en ratones y hámsteres, probó todas las terapias de anticuerpos únicos y combinados autorizadas para uso de emergencia por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), o que se están evaluando en ensayos clínicos avanzados, frente a un grupo de variantes estadounidenses de SARS-CoV- 2, el virus que causa COVID-19.

Los resultados, publicados el 21 de junio en la revista Naturaleza, sugieren que los medicamentos COVID-19 compuestos por dos anticuerpos a menudo conservan su potencia como terapia contra variantes incluso cuando los estudios in vitro (experimentos realizados en un plato) indican que uno de los dos anticuerpos ha perdido parte o toda su capacidad para neutralizar la variante .

“Sabíamos cómo se comportaban estos anticuerpos in vitro, pero no les damos a las personas medicamentos basados ​​únicamente en datos de cultivos celulares”, dijo el autor principal Michael S. Diamond, MD, PhD, profesor de medicina Herbert S. Gasser. “Cuando miramos a los animales, hubo algunas sorpresas. Algunas de las combinaciones funcionaron mejor de lo que pensamos, según los datos in vitro. Y no hubo resistencia a los medicamentos para las combinaciones, en todas las diferentes variaciones. “Debe continuar monitoreando la efectividad de la terapia con anticuerpos a medida que surgen más variantes, pero es probable que se necesite una terapia combinada para tratar infecciones con este virus a medida que surjan más variantes”.

Los llamados anticuerpos monoclonales imitan a los generados por el cuerpo para combatir el virus que causa el COVID-19. La administración de terapias con anticuerpos evita el proceso más lento y, a veces, menos efectivo del cuerpo de producir sus propios anticuerpos. En el momento de este estudio, había dos terapias de combinación de anticuerpos duales y una terapia de anticuerpo único aprobada por la FDA para uso de emergencia. La FDA retiró la autorización para la terapia con un solo anticuerpo, bamlanivimab, en abril porque no era eficaz contra las variantes que circulaban en ese momento. En mayo, la FDA aprobó el sotrovimab de anticuerpo único como tratamiento para COVID-19.

En total, los investigadores evaluaron anticuerpos correspondientes a los autorizados por la FDA producidos por Eli Lilly and Co., Regeneron y Vir Biotechnology / GlaxoSmithKline, así como anticuerpos actualmente en desarrollo por AbbVie, Vir y AstraZeneca que se encuentran en ensayo clínico.

Los investigadores, dirigidos por los coautores Rita E. Chen, estudiante de MD / PhD, Emma S. Winkler, estudiante de MD / PhD, y Brett Case, PhD, investigador postdoctoral, probaron anticuerpos contra un panel de variantes virales que contenían mutaciones clave en sus genes espiga. El virus SARS-CoV-2 utiliza la proteína de pico para invadir las células. Todas las terapias COVID-19 basadas en anticuerpos monoclonales funcionan al interferir con la interacción entre la proteína de la espiga y las células.

El panel incluyó mutaciones encontradas en tres de las cuatro variantes que han sido designadas como “variantes de preocupación” por la Organización Mundial de la Salud: Alpha (identificadas por primera vez en el Reino Unido), Beta (Sudáfrica) y Gamma (Brasil), así como también. una variante emergente de la India similar a la variante Delta de interés. También probaron variantes de Nueva York y California. Los investigadores utilizaron una mezcla de muestras de virus obtenidas originalmente de personas con COVID-19 y cepas de laboratorio modificadas genéticamente para contener mutaciones clave.

Los investigadores evaluaron anticuerpos en hámsteres y dos cepas de ratones. Los investigadores administraron primero anticuerpos a los animales, ya sea individualmente o en las mismas combinaciones en las que se administran para tratar a los pacientes, un día antes de infectarlos con una de las variantes del virus. Los investigadores rastrearon el peso de los animales durante seis días y luego midieron la cantidad de virus en la nariz, los pulmones y otras partes del cuerpo.

Aunque algunos anticuerpos individuales mostraron poca o ninguna capacidad para neutralizar las variantes del virus en una placa, las dosis bajas de la mayoría de las combinaciones de anticuerpos protegían contra las enfermedades causadas por muchas de las variantes. Los investigadores secuenciaron muestras virales de los animales y no encontraron evidencia de resistencia a los medicamentos en los virus de ninguno de los animales que habían sido tratados con terapias combinadas.

“La terapia dual pareció prevenir la aparición de virus resistentes”, dijo el coautor Jacco Boon, PhD, profesor asociado de medicina, microbiología molecular y patología e inmunología. “La resistencia surgió con algunas de las monoterapias, pero nunca con la terapia combinada”.

Dado que las terapias basadas en anticuerpos COVID-19 se utilizan principalmente para tratar a personas que ya están infectadas, los investigadores también evaluaron la eficacia de las combinaciones de anticuerpos cuando se administran después de la infección con la variante Beta. Se eligió la variante Beta porque se ha demostrado que es más probable que escape a la neutralización en experimentos de laboratorio y tiene la mayor resistencia a las vacunas COVID-19. Los cócteles de anticuerpos correspondientes a los de AstraZeneca, Regeneron y Vir fueron todos efectivos para reducir la enfermedad causada por la variante Gamma; El de AbbVie fue solo parcialmente protector y el de Lilly no mostró eficacia.

“Será útil avanzar para comprender cómo se comportarán estos anticuerpos monoclonales a medida que continúen surgiendo variantes”, dijo Diamond, quien también es profesor de microbiología molecular y de patología e inmunología. “Necesitamos pensar y generar combinaciones de anticuerpos para preservar nuestra capacidad para tratar esta enfermedad. Y necesitaremos monitorear la resistencia, aunque en mi opinión, el uso de combinaciones específicas hará que esto sea un problema menor”.

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