Los anticuerpos que convierten las células productoras de glucagón en células productoras de insulina curan los modelos de ratón de la enfermedad

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El bloqueo de los receptores celulares del glucagón, la contrahormona de la insulina, curó los modelos de diabetes en ratones al convertir las células productoras de glucagón en células productoras de insulina, informa un equipo dirigido por UT Southwestern en un nuevo estudio. Los resultados, publicados en línea en PNAS, podría ofrecer una nueva forma de tratar la diabetes tipo 1 y tipo 2 en las personas.

Más de 34 millones de estadounidenses padecen diabetes, una enfermedad caracterizada por la pérdida de células beta en el páncreas. Las células beta producen insulina, una hormona que necesitan las células para absorber y utilizar la glucosa, un tipo de azúcar que circula en la sangre y sirve como combustible celular.

En la diabetes tipo 2, los tejidos del cuerpo desarrollan resistencia a la insulina, lo que hace que las células beta mueran por agotamiento debido al exceso de secreción de insulina para permitir que las células absorban la glucosa. En la diabetes tipo 1, que afecta aproximadamente al 10% de la población diabética, las células beta mueren por un ataque autoinmune. Ambos tipos de diabetes conducen a niveles muy elevados de azúcar en sangre que, en última instancia, causan una serie de posibles complicaciones, incluida la pérdida de extremidades y visión, daño renal, coma diabético y muerte.

La mayoría de los tratamientos para la diabetes se centran en la insulina, pero su contraparte, la hormona glucagón producida por las células alfa en el páncreas, ha recibido relativamente poca atención, dice el líder del estudio May-Yun Wang, Ph.D., profesor asistente de interiores. medicina en UTSW. El glucagón se une a los receptores de las células del hígado, lo que hace que este órgano secrete glucosa. Algunos estudios recientes han sugerido que agotar el glucagón o bloquear su receptor puede ayudar a los animales o humanos con diabetes a controlar mejor sus niveles de glucosa. Pero se desconoce cómo ocurre este fenómeno.

Para responder a esta pregunta, Wang y sus colegas, incluido William L. Holland, Ph.D., ex profesor asistente de medicina interna en UTSW que ahora se encuentra en la Universidad de Utah, y Philipp E. Scherer, Ph.D. , profesor de medicina interna y biología celular en UTSW y director del Touchstone Center for Diabetes Research de UTSW, usó anticuerpos monoclonales, proteínas artificiales que actúan como anticuerpos humanos y ayudan al sistema inmunológico a identificar y neutralizar lo que sea que se unan, contra el receptor de glucagón modelos de ratón de diabetes.

En un modelo, llamado PANIC-ATTAC (apoptosis de células beta de islotes pancreáticos mediante activación dirigida de caspasa 8), una mutación genética causa la muerte selectiva de células beta cuando estos ratones reciben tratamiento químico. Una vez que se agotaron las células beta de estos animales, los investigadores administraron anticuerpos monoclonales contra el receptor de glucagón. El tratamiento semanal con anticuerpos redujo sustancialmente el nivel de azúcar en sangre de los roedores, un efecto que continuó incluso semanas después de interrumpir el tratamiento.

Investigaciones posteriores mostraron que la cantidad de células en el páncreas de estos animales aumentó significativamente, incluidas las células beta. En busca de la fuente de este efecto, los investigadores utilizaron una técnica llamada rastreo de linaje para etiquetar sus células alfa. Cuando siguieron a estas células alfa a través de ciclos de división celular, encontraron que el tratamiento con anticuerpos monoclonales incitaba a parte de la población de células alfa productoras de glucagón a convertirse en células beta productoras de insulina.

Aunque el modelo PANIC-ATTAC comparte la misma pérdida de células beta que ocurre tanto en la diabetes tipo 1 como en la tipo 2, carece del ataque autoinmune que estimula la diabetes tipo 1. Para ver si las células beta podrían rebotar convirtiendo las células alfa en estas circunstancias, Los investigadores trabajaron con un modelo de ratón diferente llamado ratón diabético no obeso (NOD) en el que sus células beta se agotan a través de una reacción autoinmune. Cuando estos animales recibieron anticuerpos monoclonales, las células beta regresaron, a pesar de las células inmunes activas.

En un tercer modelo animal que imita más de cerca a un sistema humano, los investigadores inyectaron células alfa y beta humanas en ratones NOD inmunodeficientes, solo las células suficientes para producir suficiente insulina para hacer que los animales estén al límite de la diabetes. Cuando estos ratones recibieron anticuerpos monoclonales contra el receptor de glucagón, sus células beta humanas aumentaron en número, protegiéndolos de la diabetes, lo que sugiere que este tratamiento podría hacer lo mismo para las personas.

Holland señala que ser capaz de impulsar a las células alfa para que se conviertan en células beta podría ser particularmente prometedor para los diabéticos tipo 1. «Incluso después de décadas de un ataque autoinmune a sus células beta, los diabéticos tipo 1 seguirán teniendo copiosas cantidades de células alfa. las células del páncreas que mueren «, dice. «Si podemos aprovechar esas células alfa y convertirlas en células beta, podría ser un tratamiento viable para cualquier persona con diabetes tipo 1».

Ser capaz de producir insulina nativa, agrega Wang, podría tener ventajas significativas sobre las inyecciones y bombas de insulina que usan los diabéticos tipo 1 y tipo 2. Con el tiempo, dice, se podrían probar anticuerpos monoclonales similares en diabéticos en ensayos clínicos.

«A pesar de que los diabéticos tipo 1 y tipo 2 hacen todo lo posible para mantener la glucosa bajo control, fluctúa de forma bastante masiva a lo largo del día, incluso con la mejor bomba de última generación», dice Wang. «Devolverles sus células beta podría ayudar a restaurar una regulación natural mucho mejor, mejorando en gran medida la regulación de la glucosa y la calidad de vida».

Scherer ocupa la Cátedra Distinguida Gifford O. Touchstone, Jr. y Randolph G. Touchstone en Investigación sobre Diabetes y la Cátedra Distinguida Touchstone / West en Investigación sobre Diabetes.

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