Los biomarcadores pueden ayudar a predecir los beneficios de la inmunoterapia

0


En los últimos años, los tratamientos inmunológicos para el cáncer han alimentado las esperanzas de médicos y pacientes. Los medicamentos llamados inhibidores de puntos de control inmunológico han brindado beneficios que salvan vidas a una lista cada vez mayor de personas con diferentes tipos de cáncer, que incluyen melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga y muchos más.

A pesar de la emoción que rodea a estos medicamentos, un punto de fricción frustrante ha sido la incapacidad de los médicos para predecir quién se beneficiará y quién no.

El 25 de agosto de 2021, un grupo de investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center informó en la revista Ciencia de la Medicina Traslacional que un patrón específico, o «firma», de marcadores en las células inmunes en la sangre es un probable biomarcador de respuesta a la inmunoterapia de punto de control. Dentro de esta firma inmune, una molécula de LAG-3 proporcionó información clave al identificar a los pacientes con peores resultados.

Este vínculo se descubrió en un grupo de pacientes con melanoma metastásico y se validó en un segundo grupo de pacientes con cáncer de vejiga metastásico, lo que sugiere que este biomarcador potencial puede ser ampliamente aplicable a pacientes con una variedad de cánceres.

Según Margaret Callahan, investigadora del Instituto Parker de Inmunoterapia contra el Cáncer en MSK e investigadora médica que dirigió el estudio, las grandes cohortes de pacientes, el seguimiento clínico sólido y el enfoque estadístico riguroso del estudio le dan «el entusiasmo de que este La firma inmune nos dice algo importante sobre quién responde a la inmunoterapia y por qué «.

Los hallazgos allanan el camino para futuros ensayos clínicos diseñados para probar si la integración de este biomarcador en la atención del paciente puede mejorar los resultados para aquellos que tienen menos probabilidades de beneficiarse de las terapias existentes.

Big data, grandes conclusiones

Al hacer sus hallazgos, los investigadores tenían los datos de su lado. Como uno de los primeros centros oncológicos del mundo en comenzar a tratar a un gran número de pacientes con inmunoterapia, MSK tiene una reserva de sangre almacenada por cientos de pacientes tratados a lo largo de los años, esfuerzos iniciados por los investigadores de MSK Jedd Wolchok y Phil Wong, coautores. en el estudio. Los investigadores de este estudio hicieron sus hallazgos utilizando muestras de sangre antes del tratamiento recolectadas de pacientes inscritos en siete ensayos clínicos diferentes abiertos en MSK entre 2011 y 2017.

Para extraer pistas de la sangre, los investigadores utilizaron una técnica llamada citometría de flujo. La citometría de flujo es una herramienta que analiza rápidamente los atributos de las células individuales cuando pasan un láser. El objetivo de los investigadores era identificar los marcadores encontrados en las células inmunitarias de los pacientes relacionados con su respuesta a la inmunoterapia, principalmente fármacos dirigidos a PD-1 como nivolumab (Opdivo®) y pembrolizumab (Keytruda®). Pero este no era un trabajo para ojos humanos normales.

«Cuando se piensa en el hecho de que hay cientos de miles de glóbulos en una sola muestra de sangre de un paciente y que estamos mapeando la composición de casi 100 subconjuntos diferentes de células inmunes, es un verdadero desafío extraer de manera efectiva información clínicamente relevante, «, dice Ronglai Shen, estadístico del Departamento de Epidemiología y Bioestadística de MSK que desarrolló algunas de las herramientas estadísticas utilizadas en el estudio. «Aquí es donde nosotros, como científicos de datos, pudimos ayudar al Dr. Callahan ya los otros investigadores médicos en el estudio. Fue una combinación perfecta de habilidades».

Las herramientas estadísticas desarrolladas por el Dr. Shen y su colega científica Katherine Panageas permitieron al equipo clasificar a los pacientes en tres firmas inmunes características, o inmunotipos, basados ​​en patrones únicos de marcadores sanguíneos.

El inmunotipo que surgió fue un grupo de pacientes que tenían altos niveles de una proteína llamada LAG-3 expresada en varios subgrupos de células T. Los pacientes con este inmunotipo LAG +, encontró el equipo, tenían un tiempo de supervivencia mucho más largo. pacientes con un inmunotipo LAG: para los pacientes con melanoma, hubo una diferencia en la mediana de supervivencia de más de cuatro años (22,2 meses frente a 75,8 meses) y la diferencia fue estadísticamente significativa.

LAG-3 como objetivo

LAG-3 (abreviatura de gen 3 de activación de linfocitos) pertenece a una familia de moléculas llamadas puntos de control inmunológico. Al igual que los puntos de control CTLA-4 y PD-1 más conocidos, LAG-3 tiene un efecto inhibidor sobre las respuestas inmunitarias, lo que significa que las reduce. Varios fármacos que se dirigen a LAG-3 se encuentran actualmente en desarrollo clínico, aunque ha sido difícil definir quién podría beneficiarse más.

Cuando la Dra. Callahan y sus colegas comenzaron esta investigación, no tenían la intención de centrarse específicamente en LAG-3. «Dejamos que los datos nos guíen y LAG-3 es lo que sacudió», dice.

Una fortaleza del estudio es el uso de un «conjunto de descubrimiento» y un «conjunto de validación». Esto significa que los investigadores realizaron su análisis inicial en una serie de muestras de sangre de un gran grupo de pacientes, en este caso 188 pacientes con melanoma. Luego, preguntaron si la firma inmune que identificaron en el conjunto de descubrimiento podría predecir resultados en un grupo de pacientes completamente diferente: 94 personas con cáncer de vejiga.

Podría, y bastante bien.

«Cuando observamos nuestra cohorte de validación de pacientes con cáncer de vejiga que recibieron bloqueo de puntos de control, aquellos que tenían el inmunotipo LAG + tuvieron una tasa de respuesta del 0%», dice el Dr. Callahan. «Cero. Ninguno de ellos respondió. Esto se compara con una tasa de respuesta del 49% entre las personas que tenían el inmunotipo LAG».

Debido al gran conjunto de datos, los científicos también pudieron preguntar cómo se compara su inmunotipo LAG + con otros biomarcadores de respuesta conocidos, en particular, el estado de PD-L1 y la carga de mutación tumoral. Lo que encontraron fue que el inmunotipo proporcionó información nueva e independiente sobre los resultados de los pacientes, en lugar de simplemente hacer eco de estos otros biomarcadores.

¿Por qué se necesitan buenos biomarcadores?

Los biomarcadores son importantes en el cáncer por varias razones. Pueden ayudar a los médicos y pacientes a seleccionar el mejor tratamiento y pueden permitirles evitar tratamientos que son innecesarios o que es poco probable que funcionen.

«Los medicamentos de inmunoterapia no están exentos de toxicidad potencial», dice el Dr. Panageas. «Entonces, si podemos evitarle a alguien los riesgos potenciales de un tratamiento porque sabemos que no es probable que responda, es un gran paso adelante».

La segunda razón es el costo. Los medicamentos de inmunoterapia son costosos, por lo que es vital tener un medio para hacer coincidir mejor a los pacientes con los medicamentos disponibles.

Y, dado que los investigadores han identificado este biomarcador utilizando muestras de sangre de pacientes, surge la agradable perspectiva de que los pacientes puedan ser evaluados para este marcador mediante una simple extracción de sangre. Otros biomarcadores actualmente en uso se basan en tejido tumoral que se obtiene típicamente de una biopsia.

«Si le dijera que puede hacerse una simple extracción de sangre y en un par de días tiene la información para tomar una decisión sobre qué terapia recibir, diría que no hay nada mejor que eso», dice el Dr. Callahan. «Por supuesto, todavía queda mucho trabajo por hacer antes de que estos hallazgos de la investigación se puedan aplicar a los pacientes en la clínica, pero estamos realmente entusiasmados con el potencial de aplicar estos hallazgos».

¿Que sigue?

Una limitación del estudio es que es retrospectivo, lo que significa que los datos que se analizaron provienen de muestras de sangre recolectadas hace años y almacenadas en congeladores. Para confirmar que los hallazgos tienen el potencial de beneficiar a los pacientes, los investigadores deberán probar su hipótesis en un estudio prospectivo, es decir, uno en el que los pacientes estén inscritos en un estudio clínico diseñado específicamente para probar la idea de que el uso de este inmunotipo en las decisiones terapéuticas pueden mejorar los resultados del paciente.

«Lo que más me entusiasma es la idea de que no solo podemos identificar a los pacientes a los que no les irá bien con las terapias tradicionales, sino que también podemos brindarles a estos pacientes otros tratamientos que podrían ayudarlos, según nuestro conocimiento. de lo que LAG-3 está haciendo biológicamente «, dice el Dr. Callahan.

También podría gustarte
Deja una respuesta

Su dirección de correo electrónico no será publicada.

This website uses cookies to improve your experience. We'll assume you're ok with this, but you can opt-out if you wish. Accept Read More