Los científicos descubren un nuevo enfoque para el tratamiento agresivo del cáncer: ScienceDaily

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Investigadores de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y el Centro Integral del Cáncer Lineberger de la UNC han descubierto un nuevo papel para una enzima moduladora de la cromatina, llamada EZH2, en el desarrollo del cáncer. Luego desarrollaron un nuevo enfoque terapéutico con un potente inhibidor de molécula pequeña de esta enzima.

Algunos subtipos de cáncer de la sangre, como la leucemia aguda, dependen de múltiples mecanismos para apoyar el crecimiento de células cancerosas agresivas. En particular, estos mecanismos incluyen los impulsados ​​por EZH2, una enzima moduladora de la cromatina, y cMyc, un importante factor cancerígeno. Los investigadores de la UNC ahora muestran que estos dos factores pueden asociarse directamente entre sí, modulando los programas de expresión génica específicos de las células cancerosas.

Para desarrollar medios farmacológicos dirigidos tanto a EZH2 como a cMyc, colaboraron con biólogos químicos de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y diseñaron una nueva molécula pequeña, MS177, basada en la tecnología de orientación de proteolisis de quimera (PROTAC). MS177 se dirige tanto a EZH2 como a cMyc y, por lo tanto, inhibe el crecimiento del cáncer.

Sus hallazgos se publican en línea en Biología celular natural.

«EZH2 juega un papel muy importante durante la progresión del cáncer y es un objetivo bien conocido adecuado para el desarrollo de fármacos», dijo Greg Wang, PhD, profesor asociado de bioquímica y biofísica y farmacología de UNC Lineberger en la Facultad de Medicina. -autor de este artículo de investigación. «Estamos sorprendidos por la eficiencia de la molécula pequeña PROTAC para dirigirse simultáneamente a EZH2 y cMyc en las células cancerosas».

Descubrieron que EZH2 posee dos patrones de unión a la cromatina diferentes en las células de leucemia aguda, lo que da como resultado dos programas de regulación de genes distintos. Por un lado, EZH2 forma un complejo proteico canónico denominado PRC2, que conduce a la represión génica en un conjunto de regiones genómicas; por otro lado, EZH2 interactúa con cMyc para activar la expresión génica en sitios genómicos distintos a los anteriores. «Esto explica por qué los inhibidores de moléculas pequeñas de EZH2 actuales no pueden bloquear completamente EZH2. PROTAC llena este vacío», dijo Jun Wang, PhD, investigador postdoctoral en UNC Lineberger y coautor principal del trabajo.

MS177 logra un efecto específico en las células cancerosas y exhibe efectos profundos para matar tumores, informan los investigadores. «En comparación con los inhibidores enzimáticos existentes, es más probable que MS177 funcione mucho mejor para el tratamiento de pacientes con leucemia aguda. Hasta donde sabemos, no se ha desarrollado antes un agente de doble acción de EZH2 y cMyc. «‘» Dijo Greg Wang. «MS177, por lo tanto, representa un candidato prometedor para el tratamiento de otros tipos de cáncer en función de las vías tumorigénicas mencionadas anteriormente».

Autores

Además de Greg Wang, Jin y Jun Wang, los otros autores del artículo son Weida Gong, PhD, Xijuan Liu, PhD, Yi-Hsuan Tsai, PhD, David F. Allison, PhD, Ling Cai, PhD, UNC; Xufen Yu, PhD, Kwang-Su Park, PhD, Anqi Ma, PhD, Yudao Shen, PhD, y Jing Liu, PhD, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York; Takashi Onikubo, PhD, y Robert G. Roeder, PhD, Universidad Rockefeller, Nueva York; Wen-Chieh Pi, PhD, y Wei-Yi Chen, PhD, Universidad Nacional Yang Ming Chiao Tung, Taipei, Taiwán.

Este trabajo fue apoyado en parte por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, R01CA218600, R01CA268519, R01CA211336, R01CA215284, R01CA230854 y R01GM122749; Beca Kimmel; Fundación Angelo di Gabrielle para la Investigación del Cáncer; Cuando Todos Sobreviven la Fundación para la Investigación de la Leucemia; y el Fondo Universitario para la Investigación del Cáncer. Wang es investigador académico de la Sociedad Estadounidense del Cáncer, académico de la Sociedad de Leucemia y Linfoma y académico de ciencias básicas de la Sociedad Estadounidense de Hematología.

Yu, Ma, Shen, Lui y Jin son los inventores de las solicitudes de patente presentadas por la Escuela de Medicina Mount Sinai Icahn. El Laboratorio Jin ha recibido financiación para investigación de Celgene Corporation, Levo Therapeutics, Cullgen, Inc. y Cullinan Oncology. Jin es cofundador, miembro de la junta asesora científica y accionista de Cullgen Inc., y es consultor de Cullgen Inc., EpiCypher Inc. y Accent Therapeutics Inc. Los otros autores declaran que no tienen intereses en competencia.

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