Los científicos encuentran la causa genética, los mecanismos detrás del nuevo síndrome del neurodesarrollo

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Científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y sus colegas han demostrado que las variantes en el gen SPTBN1 pueden alterar la arquitectura neuronal, afectando drásticamente su función y dando lugar a un síndrome del neurodesarrollo poco común recién definido en los niños.

Damaris Lorenzo, PhD, profesora asistente en el Departamento de Biología Celular de la UNC y miembro del Centro de Neurociencia de la UNC en la Facultad de Medicina de la UNC, dirigió esta investigación, publicada hoy en la revista. Genética de la naturaleza. Lorenzo, quien también es miembro del Centro de Investigación de Discapacidades Intelectuales y del Desarrollo de la UNC (IDDRC) en la Facultad de Medicina de la UNC, es el autor principal.

El gen SPTBN1 instruye a las neuronas y otros tipos de células sobre cómo producir espectrina βII, una proteína con múltiples funciones en el sistema nervioso. Los niños con estas variantes pueden sufrir retrasos del habla y motores, así como discapacidades intelectuales. Algunos pacientes recibieron diagnósticos adicionales, como trastorno del espectro autista, TDAH y epilepsia. Identificar las variantes genéticas que causan este amplio espectro de discapacidad es el primer hito importante en la búsqueda de tratamientos para este síndrome.

Lorenzo se enteró por primera vez de pacientes con presentaciones complejas del neurodesarrollo que portaban variantes de SPTBN1 de Queenie Tan, MD, PhD, un genetista médico, y Becky Spillmann, MS, asesora genética, ambas miembros de la Red de Enfermedades No Diagnosticadas (UDN) financiada por los NIH. en la Universidad de Duke y coautores de Genética de la naturaleza papel. Se conectaron con Margot Cousin, PhD, una genetista asociada con el sitio UDN en la Clínica Mayo y co-primera autora del estudio. El primo también recopiló información clínica de portadores de variantes de SPTBN1. Otros equipos de genética clínica se enteraron de estos esfuerzos y se unieron al estudio.

La cohorte de individuos con variantes de SPTBN1 continúa creciendo. Lorenzo y sus colegas fueron contactados sobre nuevos casos después de publicar una preimpresión de sus hallazgos iniciales el verano pasado. Identificar la causa genética de enfermedades raras como el síndrome SPTBN1 requiere compartir el conocimiento de varios pacientes para establecer modelos clínicos y biológicos comunes.

«Afortunadamente, el advenimiento de la tecnología asequible de secuenciación de genes, junto con la creación de bases de datos y redes para facilitar el intercambio de información entre médicos e investigadores, ha acelerado enormemente el diagnóstico de enfermedades raras», dijo Lorenzo. «Para poner nuestro caso en una perspectiva histórica, la espectrina II se descubrió en conjunto hace 40 años a través de un trabajo pionero en el que participaron mis colegas de la UNC Keith Burridge, PhD, y Richard Cheney, PhD, así como mi mentor postdoctoral Vann Bennett, PhD, de Duke . Sin embargo, su asociación con la enfermedad nos había eludido hasta ahora «.

La ΒII-espectrina está estrechamente asociada con el citoesqueleto neuronal, una compleja red de proteínas filamentosas que atraviesan la neurona y juegan un papel fundamental en su crecimiento, forma y plasticidad. spectII-spectrin forma una extensa red de andamios que proporciona integridad mecánica a las membranas y ayuda a orquestar la colocación correcta de complejos moleculares en toda la neurona. A través de una investigación publicada en PNAS en 2019, Lorenzo descubrió que la espectrina II es esencial para el cableado cerebral normal en ratones y para el transporte adecuado de orgánulos y vesículas en los axones, las extensiones largas que transportan señales de neuronas a otras neuronas. La espectrina II es una parte integral del proceso que permite el desarrollo, el mantenimiento y la función normales de las neuronas.

En este nuevo estudio, el equipo de investigación de Lorenzo demostró que, a nivel bioquímico, las variantes genéticas identificadas en pacientes son suficientes para provocar agregación proteica, asociación aberrante de espectrina βII con el citoesqueleto, perjudicar el transporte y crecimiento de orgánulos axonales y modificar la morfología de las neuronas. Estas deficiencias pueden alterar permanentemente la forma en que las neuronas se conectan y se comunican entre sí, lo que se cree que contribuye a la etiología de los trastornos del neurodesarrollo. El equipo demostró que la reducción de los niveles de spectII spectII solo en las neuronas altera la conectividad estructural entre las áreas corticales en ratones mutantes, un déficit también observado en la resonancia magnética del cerebro de algunos pacientes.

En colaboración con Sheryl Moy, PhD, profesora en el Departamento de Psiquiatría de la UNC y directora del Núcleo de Fenotipado del Comportamiento del Ratón (MBP) de la UNC IDDRC, los investigadores encontraron que estos ratones tienen déficits de desarrollo y de comportamiento consistentes con las presentaciones observadas en humanos. .

«Ahora que hemos establecido métodos para asignar la probabilidad de patogenicidad a las variantes de SPTBN1 y para determinar cómo alteran las neuronas, nuestro objetivo inmediato es aprender más sobre los mecanismos moleculares y celulares y los circuitos cerebrales afectados, y evaluar estrategias para posibles intervenciones clínicas. . «, Dijo Lorenzo.

Con este fin, su equipo colaborará con Adriana Beltran, PhD, profesora asistente en el Departamento de Genética de la UNC y directora del Núcleo de Células Pluripotentes Humanas de la UNC, para utilizar neuronas diferenciadas de células madre pluripotentes inducidas derivadas de pacientes. Y el equipo de investigación continuará basándose en las predicciones de modelos moleculares en colaboración con Brenda Temple, PhD, profesora del Departamento de Bioquímica y Biofísica de la UNC y directora del Núcleo de Bioinformática Estructural de la UNC, ambas coautoras del Genética de la naturaleza papel.

«Como investigador de ciencias básicas, es muy satisfactorio utilizar el conocimiento y las herramientas para brindar respuestas a los pacientes», dijo Lorenzo. «Fui testigo por primera vez de esta emoción de descubrimiento científico y trabajo colaborativo como estudiante de posgrado hace 15 años, cuando nuestro laboratorio identificó la causa genética de la primera espectropatía que afecta al sistema nervioso, y ha sido un poderoso motivador desde entonces».

Ese trabajo fue el descubrimiento de variantes en un gen diferente de la espetrina como causa de la ataxia espinocebelosa tipo 5 (SCA5), dirigido por Laura Ranum, PhD, quien en ese momento estaba en la Universidad de Minnesota. En el trabajo de seguimiento, como parte de ese equipo, Lorenzo proporcionó información sobre el mecanismo patogénico de SCA5.

«Aparte de la relevancia inmediata para los pacientes afectados, los conocimientos de nuestro trabajo sobre el síndrome SPTNB1 informarán los hallazgos en otros trastornos complejos con patologías superpuestas», dijo Lorenzo. «Es emocionante ser parte de un trabajo tan importante con un equipo de científicos y médicos dedicados».

Los miembros del laboratorio de Lorenzo que son coautores en Genética de la naturaleza el artículo es el coautor Blake Creighton, técnico de investigación de laboratorio en el laboratorio Lorenzo; Reggie Edwards, estudiante de posgrado; Keith Breau, estudiante de posgrado en el momento de esta investigación; Deepa Ajit, PhD, becaria postdoctoral; Sruthi Dontu, Simone Afriyie y Julia Bay, todas estudiantes de UNC-Chapel Hill; y Liset Falcon, un técnico de investigación de laboratorio en el momento de esta investigación. Otros colaboradores y coautores del artículo de UNC-Chapel Hill son Kathryn Harper, PhD, directora de proyectos en MBP Core; y Lorena Muñoz y Álvaro Beltrán, ambos investigadores asociados del hHPSC.

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