Los científicos han descubierto cientos de conexiones entre diferentes enfermedades humanas a través de su origen compartido en nuestro genoma. – Ciencia diaria

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Un equipo de investigación internacional dirigido por científicos de la Unidad de Epidemiología del Consejo de Investigación Médica (MRC) de la Universidad de Cambridge ha descubierto cientos de conexiones entre diferentes enfermedades humanas a través de su origen compartido en nuestro genoma, desafiando la categorización de enfermedades por órgano, síntomas o especialidad clínica. .

Un nuevo estudio publicado en Ciencias hoy ha generado datos sobre miles de proteínas que circulan en nuestra sangre y los ha combinado con datos genéticos para producir un mapa que muestra cómo las diferencias genéticas que afectan a estas proteínas vinculan enfermedades aparentemente diferentes y relacionadas entre sí.

Las proteínas son unidades funcionales esenciales del cuerpo humano compuestas por aminoácidos y codificadas por nuestros genes. El mal funcionamiento de las proteínas causa enfermedades en la mayoría de las especialidades médicas y sistemas de órganos, y las proteínas también son el objetivo más común de los medicamentos que existen en la actualidad.

Los resultados publicados hoy ayudan a explicar por qué los síntomas aparentemente no relacionados pueden ocurrir simultáneamente en los pacientes y sugieren que deberíamos reconsiderar cómo diferentes enfermedades pueden ser causadas por la misma proteína o mecanismo subyacente. Cuando una proteína es el objetivo de un fármaco, esta información puede indicar nuevas estrategias para tratar una variedad de afecciones, así como para minimizar los efectos adversos.

En el estudio que utilizó muestras de sangre de más de 10,000 participantes del estudio de Fenland, el equipo dirigido por la autora principal, la Dra. Claudia Langenberg en la Unidad de Epidemiología del MRC y el Instituto de Salud de Berlín en Charité Universitätsmedizin, Alemania, ha demostrado que la variación natural en 2,500 regiones del genoma está muy sólidamente asociado con diferencias en la abundancia o función de 5.000 proteínas que circulan en la sangre.

Este enfoque aborda un importante cuello de botella en la traducción de la ciencia básica en conocimientos clínicamente viables. Si bien los estudios a gran escala del genoma humano han identificado muchos miles de variantes en nuestra secuencia de ADN que están asociadas con la enfermedad, los mecanismos subyacentes a menudo siguen siendo poco conocidos debido a las incertidumbres en el mapeo de esas variantes a los genes. Al vincular estas variaciones del ADN relacionadas con la enfermedad con la abundancia o función de una proteína codificada, el equipo produjo una fuerte evidencia de qué genes están involucrados e identificó nuevos mecanismos por los cuales las proteínas median el riesgo genético en el inicio de la enfermedad.

Por ejemplo, múltiples estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han vinculado una región del genoma humano conocida como KAT8 con la enfermedad de Alzheimer, pero no pudo identificar qué gen en esta región estaba involucrado. Al combinar datos sobre proteínas y genes, el equipo pudo identificar un gen en el KAT8 región nombrada PRSS8, que codifica la proteína prostatina, como un nuevo gen candidato en la enfermedad de Alzheimer. Asimismo, identificaron un nuevo gen de riesgo para el cáncer de endometrio. (RSPO3).

Los autores utilizaron estos nuevos conocimientos para probar sistemáticamente cuáles de estos genes codificadores de proteínas afectaban a una amplia gama de enfermedades. Descubrieron más de 1.800 ejemplos en los que más de una enfermedad fue causada por variaciones en un solo gen y sus productos proteicos. Lo que surgió fue una estructura en red de la enfermedad humana, porque muchos de los genes vinculaban una variedad de condiciones aparentemente diferentes e interrelacionadas en diferentes tejidos. Esto proporciona una fuerte evidencia de que la proteína respectiva es la fuente e indica nuevas estrategias de tratamiento potenciales.

El Dr. Langenberg explicó:

“Un ejemplo extremo que hemos descubierto de cómo una proteína puede estar relacionada con varias enfermedades es la proteína Fibulina-3, que hemos relacionado con 37 afecciones, que incluyen hipermovilidad, hernias, venas varicosas y un menor riesgo de síndrome del túnel carpiano. .La explicación probable es la formación atípica de fibras elásticas que recubren nuestros órganos y articulaciones, dando lugar a diferencias en la elasticidad de los tejidos blandos y conectivos, lo que también está en consonancia con las características que otros han observado en ratones en los que se ha eliminado este gen. .

El Dr. Maik Pietzner, investigador de la Unidad de Epidemiología del MRC y coautor principal del estudio, agregó:

«Utilizar nuestro genoma como base fue la clave del éxito de este estudio. Como sabemos que la mayoría de las proteínas que se encuentran en la sangre se originan en células de otros tejidos, hemos integrado varias capas biológicas, como la expresión génica, para permitirnos rastrear proteínas en tejidos relevantes para la enfermedad. Por ejemplo, encontramos que el aumento de la actividad de la enzima sulfotransferasa de la sal biliar se asoció con un mayor riesgo de cálculos biliares a través de un mecanismo específico del hígado. Vinculamos unas 900 proteínas a su tejido doméstico de esta manera ‘.

En colaboración con colegas del Centro Helmholtz en Munich, Alemania, los autores desarrollaron una aplicación web a medida para permitir la difusión inmediata de los resultados y permitir a los investigadores de todo el mundo obtener información sobre genes, proteínas y enfermedades en las que están más interesados.

La Dra. Eleanor Wheeler, también de la Unidad de Epidemiología del MRC y coautora principal del estudio, concluyó:

«Para la mayoría de las regiones genómicas asociadas con el riesgo de enfermedad, se desconocen el gen y el mecanismo causal subyacente. Nuestro trabajo demuestra el valor distintivo de las proteínas para aumentar el gen causante de una enfermedad y nos ayuda a comprender el mecanismo por el cual la variación genética puede causar una enfermedad. Anticipamos que la gran cantidad de información que compartimos con la comunidad científica ayudará a los esfuerzos en curso y emergentes para vincular los genes a la enfermedad de manera más directa a través de la proteína codificada, facilitando así la «identificación acelerada de los objetivos de los fármacos».

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