Los científicos revelan el escurridizo funcionamiento interno de la enzima antioxidante con potencial terapéutico: ScienceDaily

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Las mitocondrias, conocidas como plantas de energía dentro de las células humanas, generan la energía necesaria para la supervivencia celular. Sin embargo, como subproducto de este proceso, las mitocondrias también producen especies reactivas de oxígeno (ROS). En concentraciones suficientemente altas, las ROS causan daño oxidativo e incluso pueden matar células. Una sobreabundancia de ROS se ha relacionado con varios problemas de salud, incluidos cánceres, trastornos neurológicos y enfermedades cardíacas.

Una enzima llamada superóxido dismutasa de manganeso, o MnSOD, utiliza un mecanismo que implica transferencias de electrones y protones para reducir los niveles de ROS en las mitocondrias, evitando así el daño oxidativo y manteniendo la salud celular. Más de una cuarta parte de las enzimas conocidas también dependen de las transferencias de electrones y protones para facilitar las actividades celulares esenciales para la salud humana. Sin embargo, la mayoría de sus mecanismos no están claros debido a las dificultades para observar cómo se mueven los protones.

Investigadores del Centro Médico de la Universidad de Nebraska (UNMC) y del Laboratorio Nacional Oak Ridge del Departamento de Energía (ORNL) han observado ahora la estructura atómica completa de MnSOD, incluidas sus disposiciones de protones, con difusión de neutrones. Los resultados, publicados en Comunicaciones de la naturaleza, revelan cómo los protones se utilizan como herramientas para ayudar a MnSOD a transferir electrones para reducir los niveles de ROS. El trabajo podría ayudar a los expertos a desarrollar tratamientos basados ​​en MnSOD y diseñar fármacos terapéuticos que imiten su comportamiento antioxidante. El estudio de los neutrones también abre un camino para el estudio de otras enzimas que utilizan transferencias de electrones y protones.

“Usando neutrones, pudimos ver características de MnSOD que eran completamente inesperadas, y creemos que esto revolucionará la forma en que la gente piensa que esta enzima y otras enzimas similares funcionan”, dijo Gloria Borgstahl, profesora de MnSOD. UNMC y autora correspondiente del nuevo estudio.

La MnSOD actúa dirigiéndose al superóxido, una molécula reactiva que escapa del proceso de producción de energía mitocondrial y es el precursor químico de otras ROS dañinas. El sitio activo de la enzima transforma el superóxido en productos menos tóxicos utilizando su ion manganeso para mover electrones hacia y desde la molécula reactiva. El ion manganeso es capaz de robar un electrón de una molécula de superóxido y convertirlo en oxígeno. Este electrón robado se puede alimentar a otro superóxido para producir peróxido de hidrógeno.

Para que esta reacción bioquímica funcione, deben tener lugar una serie de movimientos de protones entre los aminoácidos de la enzima y otras moléculas en su sitio activo. Los protones actúan como herramientas que permiten que los electrones se muevan. Hasta ahora, la secuencia de transferencias de electrones y protones de la enzima, también conocida como mecanismo catalítico, no se había definido a nivel atómico debido a las dificultades para rastrear cómo se mueven los protones entre moléculas. Una comprensión fundamental de este proceso catalítico podría informar los enfoques terapéuticos que explotan las capacidades antioxidantes de esta enzima.

Las transferencias de protones no son fácilmente visibles porque ocurren en forma de hidrógeno atómico, que los rayos X y otras técnicas para observar átomos tienen dificultades para detectar. Los neutrones, por otro lado, son sensibles a elementos más ligeros como el hidrógeno y, por lo tanto, pueden detectar los movimientos de los protones. Los neutrones también son adecuados para esta investigación porque no interactúan con los electrones, a diferencia de otras técnicas de visualización de átomos. Por lo tanto, se pueden utilizar para estudiar el funcionamiento interno de las enzimas de transferencia de electrones sin alterar su estado electrónico.

“Dado que los neutrones son partículas que no interactúan con la carga, no interfieren con las propiedades electrónicas de los metales, lo que los convierte en una sonda ideal para analizar enzimas que contienen metales, como MnSOD”, dijo Leighton Coates, científico de dispersión de neutrones de ‘ORNL involucrados en este estudio. “Además, los neutrones no causan daños por radiación a los materiales, lo que nos permite recolectar múltiples instantáneas de la misma muestra mientras se mueve entre estados electrónicos”.

Usando MaNDi, el difractómetro de neutrones macromolecular en la fuente de neutrones por espalación (SNS) de ORNL, el equipo de investigación pudo mapear la estructura atómica completa de MnSOD y monitorear cómo cambian los protones de la enzima cuando gana o pierde un electrón. Al analizar los datos de neutrones, los científicos rastrearon las trayectorias de los protones mientras se movían por el sitio activo. Usando esta información, el equipo construyó un modelo de un mecanismo catalítico propuesto, detallando cómo las transferencias de electrones y protones permiten que MnSOD regule los niveles de superóxido.

Su análisis sugiere que la catálisis implica dos transferencias internas de protones entre los aminoácidos de la enzima y dos transferencias externas de protones que se originan a partir de moléculas de disolvente. Si bien los resultados de este estudio confirman algunas predicciones pasadas sobre la naturaleza bioquímica de la enzima, varios aspectos fueron inesperados y cuestionaron creencias previamente sostenidas.

Por ejemplo, el equipo descubrió transferencias cíclicas de protones que se producen entre un aminoácido glutamina y una molécula de disolvente unida al manganeso. Esta interacción es una parte central del proceso catalítico, ya que permite que la enzima fluya entre sus dos estados electrónicos. Los investigadores también encontraron que los movimientos de protones dentro del sitio activo son inusuales, ya que varios aminoácidos no tenían un protón donde normalmente lo tendrían. El estudio demuestra los efectos dramáticos que tiene un metal en la química del sitio activo que generalmente no se tiene en cuenta.

“Nuestros resultados sugieren que este mecanismo es más complejo y atípico de lo que habían teorizado estudios anteriores”, dijo Jahaun Azadmanesh, investigador de la UNMC y coautor del estudio.

Como siguiente paso en el proyecto, los investigadores ahora planean examinar la estructura de la enzima cuando está unida a un sustrato superóxido. También tienen como objetivo estudiar los componentes mutados de MnSOD para obtener más detalles sobre cómo cada aminoácido afecta la catálisis. Otro objetivo de la investigación es ampliar su análisis de neutrones a otras enzimas que dependen de las transferencias de electrones y protones para realizar tareas celulares.

“Más de una cuarta parte de todas las actividades enzimáticas conocidas implican transferencias de electrones y protones”, dijo Azadmanesh. “MnSOD es solo una enzima en un mar de muchas otras, y con los neutrones, podemos estudiar sus mecanismos catalíticos con un nivel de detalle que antes no era posible”.

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