Los científicos revierten un signo secreto de la enfermedad de las neuronas motoras en el laboratorio

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Científicos del Instituto Francis Crick y UCL han estudiado cómo las proteínas se acumulan en las partes equivocadas de las células cerebrales en la enfermedad de las neuronas motoras y han demostrado cómo podría ser posible, en algunos casos, revertir esta tendencia.

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), más comúnmente conocida como enfermedad de las neuronas motoras, es una enfermedad progresiva mortal que afecta a las células nerviosas del cerebro y la médula espinal, provocando la pérdida del control muscular, y los pacientes se vuelven cada vez más paralizados y pierden la capacidad de hablar y comer. y respirar.

Una ocurrencia común en el 97% de los casos de ELA es la acumulación anormal de proteínas involucradas en la regulación del ARN, llamadas proteínas de unión al ARN, desde el núcleo de una neurona motora en el citoplasma circundante.

En un nuevo estudio, publicado en Comunicaciones cerebrales Hoy (6 de agosto), los investigadores utilizaron neuronas motoras cultivadas en el laboratorio a partir de células de la piel donadas por pacientes con ELA y demostraron que es posible revertir la ubicación incorrecta de tres proteínas de unión al ARN. Todos los pacientes que donaron las células tenían mutaciones en una enzima llamada VCP. Esta mutación está presente solo en un pequeño porcentaje de casos de ELA. *

Descubrieron que la ubicación anormal de estas proteínas puede deberse a la mutación de la enzima VCP, que se ha demostrado que aumenta su actividad.

Es importante destacar que cuando los investigadores bloquearon la actividad de esta enzima en las células enfermas, la distribución de proteínas entre el núcleo y el citoplasma volvió a niveles normales. El inhibidor que utilizaron es similar a un fármaco que se está probando actualmente en estudios de cáncer de fase II y también bloquea la actividad del VCP.

«Demostrar la prueba de concepto de cómo una sustancia química puede revertir una de las características clave de la ELA es increíblemente emocionante», dice Jasmine Harley, autora e investigadora postdoctoral en el Laboratorio de Células Madre Humanas y Neurodegeneración de Crick. «Demostramos que esto funcionó en tres proteínas clave de unión al ARN, lo cual es importante ya que sugiere que también podría funcionar en otros fenotipos de enfermedades».

«Se necesita más investigación para investigar esto más a fondo. Necesitamos ver si esto podría revertir otros signos patológicos de ELA y también, en otros modelos de enfermedad de ELA».

El trabajo para tratar de comprender los mecanismos de la enfermedad de ELA está en curso, como se observa en un segundo estudio del mismo grupo publicado recientemente en Cerebro. Los científicos estudiaron transcripciones que retienen intrones, secciones de ARN que generalmente se cortan de la secuencia genética durante un proceso conocido como empalme, que también se mueven desde el núcleo celular hasta el citoplasma en la ELA. Al analizar el ARN en las neuronas motoras enfermas, identificaron más de 100 tipos de transcripciones que retienen intrones en el citoplasma.

Giulia Tyzack, autora e investigadora del proyecto en el Laboratorio de Células Madre Humanas y Neurodegeneración, dice: ‘Nos sorprendió bastante la cantidad de diferentes transcripciones de retención de intrones que encontramos en las células con ELA, que salen del núcleo y entran en el citoplasma. . No esperábamos observar este nivel «.

Jacob Neeves, autor y científico del Laboratorio de Neurodegeneración y Células Madre Humanas, añade: «Para imaginar lo que está pasando aquí, podemos considerar ver una película en el cine. Por lo general, no esperamos ver anuncios publicitarios para toda la película, pero, si algo sale mal, estos anuncios pueden comenzar a aparecer en lugares extraños e inesperados. Estos intrones retenidos se parecen mucho a estas pausas publicitarias anómalas «.

Los científicos sugieren que la colección de transcripciones que retienen intrones en el citoplasma podría ser un factor que atraiga a las proteínas de unión al ARN para que se muevan hacia el citoplasma, aunque se necesita más investigación para confirmarlo.

Rickie Patani, autor principal, líder de grupo del Laboratorio de Neurodegeneración y Células Madre Humanas en Crick, profesor del Instituto de Neurología Queen Square de la UCL y neurólogo consultor del Hospital Nacional de Neurología y Neurocirugía, dice: «Juntos, nuestros dos artículos muestran cómo el laboratorio la ciencia está mejorando nuestra comprensión de una enfermedad tan compleja y devastadora y brinda cierta seguridad de que el desarrollo de tratamientos efectivos puede ser posible en el futuro «.

* Aproximadamente el 90% de los casos de ELA son esporádicos y el 10% son familiares, lo que significa que hay antecedentes familiares de la enfermedad. Las mutaciones de VCP ocurren en aproximadamente el 1-2% de los casos familiares.

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