Los defectos vasculares parecen ser la pulvínulo de la progresión de la enfermedad de Parkinson.

Los investigadores dicen que su descubrimiento, detallado en un estudio publicado el 12 de noviembre de 2021, en Neurología genética, sugiere que las paredes de los vasos sanguíneos, llamadas barrera hematoencefálica, que normalmente actúan como un filtro crucial para proteger el cerebro de las toxinas y permitir que los nutrientes pasen para nutrirlo, no funcionan correctamente en algunos pacientes de Parkinson: evita que las toxinas salgan del cerebro e inhibe la entrada de nutrientes como la glucosa. Quizás más dañino, la barrera disfuncional permite que las células y moléculas inflamatorias del cuerpo entren y dañen el cerebro.

La investigación, el primer estudio longitudinal en utilizar genómica tan avanzada, ahora proporciona a los investigadores un nuevo objetivo para la intervención terapéutica en la enfermedad de Parkinson, dice el autor principal del estudio, Charbel Moussa, MBBS, PhD, director del programa de neuroterapia traslacional del Centro Médico.

El nuevo descubrimiento proviene de la segunda parte de un ensayo clínico de fase II que contó con la secuenciación del genoma completo de próxima generación del LCR de 75 pacientes con Parkinson, antes y después del tratamiento con un fármaco antileucémico reutilizado, nilotinib o placebo.

Este estudio duró 27 meses; el estudio inicial fue doble ciego y los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo o 150 mg o 300 mg de nilotinib durante 12 meses. Los pacientes tenían enfermedad de Parkinson grave; todos tratados con estándares óptimos de atención y muchos (30%) también habían utilizado los tratamientos más sofisticados posibles, como la estimulación cerebral profunda. La segunda parte del estudio utilizó un diseño adaptativo y todos los participantes tuvieron un período de suspensión del fármaco de 3 meses antes de la reasignación aleatoria a 150 mg o 300 mg durante 12 meses adicionales. Después de 27 meses, se encontró que nilotinib era seguro y los pacientes que recibieron nilotinib mostraron un aumento dependiente de la dosis de dopamina, la sustancia química perdida debido a la destrucción neuronal.

«Parecía que nilotinib detuvo el deterioro motor y no motor en pacientes que tomaban la dosis más alta de 300 mg», dice Moussa. Los resultados clínicos de este estudio se publicaron en Movement Disorders en marzo de 2021.

La parte actual del estudio recientemente publicado analizó el líquido cefalorraquídeo de los pacientes utilizando epigenómica, que es un análisis sistemático del estado global de la expresión génica, en correlación con los hallazgos clínicos en curso. El nuevo análisis ayuda a explicar los hallazgos clínicos.

Nilotinib inactivó una proteína (DDR1) que estaba alterando la capacidad de la barrera hematoencefálica para funcionar correctamente. Cuando se inhibió DDR1, se reanudó el transporte normal de moléculas dentro y fuera del filtro cerebral, y la inflamación disminuyó hasta el punto de que se volvió a producir dopamina, el neurotransmisor agotado por el proceso de la enfermedad.

Moussa y su equipo han trabajado extensamente en los efectos que el nilotinib (Tasigna) puede tener sobre la neurodegeneración, incluida la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. El fármaco fue aprobado en 2007 para la leucemia mieloide crónica (LMC), pero Moussa argumentó que su mecanismo de acción puede ayudar al cerebro a destruir las toxinas que se desarrollan en el cerebro de pacientes con trastornos neurodegenerativos.

«El nilotinib no solo activa el sistema de eliminación de desechos del cerebro para eliminar las proteínas tóxicas malas, sino que también parece reparar la barrera hematoencefálica para permitir que estos desechos tóxicos salgan del cerebro y permitan la entrada de nutrientes», explica Moussa. «En general, se cree que la enfermedad de Parkinson implica déficits mitocondriales o de energía que pueden ser causados ​​por toxinas ambientales o la acumulación de proteínas tóxicas; nunca se ha identificado como una enfermedad vascular».

«Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que muestra que la barrera hematoencefálica del cuerpo ofrece potencialmente un objetivo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson», dice Moussa. «Queda mucho trabajo por hacer, pero el simple hecho de saber que el sistema vascular cerebral de un paciente está desempeñando un papel importante en la progresión de la enfermedad es un hallazgo muy prometedor».