Los investigadores crean un maniquí de investigación más preciso

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Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital han creado un modelo de laboratorio para estudiar el retinoblastoma impulsado por mutaciones hereditarias en el RB1 gen El retinoblastoma es un cáncer poco común de la retina, el tejido delgado que se encuentra dentro de la parte posterior del ojo. Los investigadores crearon modelos organoides de retinoblastoma que imitan de cerca la biología de los tumores en los pacientes. Estos modelos proporcionan un recurso importante para el estudio de las primeras etapas de la enfermedad y para el cribado de nuevas terapias. Los resultados se publicaron recientemente en Comunicaciones de la naturaleza.

El retinoblastoma se presenta en niños muy pequeños y, en algunos casos, los bebés nacen con la enfermedad. Mutaciones hereditarias en RB1 son una de las razones por las que esto sucede, pero sigue siendo difícil estudiar cómo se forman estos tumores y qué otros factores subyacen a su desarrollo.

El retinoblastoma también es inusual porque es uno de los pocos tipos de cáncer que no se diagnostica mediante biopsia de una muestra de tejido. Esto se debe a que el proceso podría ayudar a que las células cancerosas se diseminen fuera del ojo. Esto significa que las muestras de tumores a las que los investigadores tienen acceso provienen de tumores que han progresado más allá de sus etapas iniciales, lo que requiere la extirpación de los ojos.

«Lo que hemos desarrollado con estos organoides de retinoblastoma es, por primera vez, un modelo de laboratorio donde se pueden estudiar los procesos que ocurren cuando el retinoblastoma comienza a formarse», dijo el autor correspondiente Michael Dyer. Ph.D., presidente de St. Departamento de Neurobiología del Desarrollo de Jude. «Podemos seguir el proceso desde el principio hasta las primeras etapas del desarrollo del tumor, lo que es realmente emocionante y abre nuevas vías para la investigación».

La necesidad de un nuevo modelo

Los modelos proporcionan a los científicos una forma de estudiar la enfermedad en el laboratorio, tanto su base biológica como cómo responde a posibles terapias. Crear modelos que reflejen la realidad de la enfermedad en pacientes humanos es un gran desafío. Para enfermedades raras como el retinoblastoma, existen obstáculos adicionales debido al número limitado de pacientes. Los modelos de retinoblastoma, incluidas las líneas celulares, los modelos de ratón modificados genéticamente y los xenoinjertos derivados de pacientes, han sido útiles para la investigación. Sin embargo, incluso estos modelos no lograron replicar la enfermedad como ocurre en los pacientes.

Un problema particular para los modelos creados al eliminar o eliminar la RB1 El gen fue que, si bien esta mutación es la piedra angular del retinoblastoma en humanos, los ratones con estas anomalías no desarrollan la enfermedad. Investigaciones anteriores de St. Jude han demostrado que los modelos de ratón para el retinoblastoma no siempre son predictores confiables para los estudios preclínicos de desarrollo de fármacos.

«Comprender qué más impulsa el desarrollo de tumores también RB1, podría descubrir nuevos objetivos para la terapia, impactar el tratamiento de la enfermedad y posiblemente detener la formación de nuevos tumores «, dijo la autora correspondiente Rachel Brennan, MD, Departamento de Oncología de St. Jude. desarrollar cánceres más adelante en la vida, podemos desarrollar programas de detección e intervenciones tempranas más eficaces para salvar vidas «.

Brennan codirige el programa clínico de retinoblastoma con el oncólogo ocular Matthew Wilson, MD, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee, quien también es coautor del artículo.

Una mejor forma de estudiar la enfermedad.

Para crear un mejor modelo de investigación, los científicos cultivaron los llamados organoides retinianos. Estos modelos son cultivos de células en 3D creados a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Las células se crearon utilizando muestras de pacientes con retinoblastoma que tenían mutaciones de la línea germinal en RB1. Las iPSC, cultivadas y alimentadas en el laboratorio, se desarrollan naturalmente en el tejido de la retina. Se inyectaron células organoides en ratones, donde finalmente se formaron los tumores de retinoblastoma.

Los investigadores realizaron la secuenciación del genoma completo, la secuenciación del ARN y el análisis de metilación de estos tumores de retinoblastoma y encontraron que eran indistinguibles de las muestras de pacientes.

«Este es el primer caso del que tenemos conocimiento en el que las células con una mutación específica se convirtieron con éxito en organoides y posteriormente se desarrollaron espontáneamente en tumores», dijo la primera autora Jackie Norrie, Ph.D., Departamento de Neurobiología del Desarrollo de St. Jude. «La capacidad de los modelos organoides para hacer esto es única, porque las líneas celulares con RB1 las mutaciones no se desarrollan espontáneamente en los tumores de retinoblastoma. Esto enfatiza que es el RB1 la mutación y los procesos involucrados en el desarrollo natural de la retina juegan un papel en la formación de este cáncer «.

A través de su trabajo, los investigadores crearon un gran conjunto de datos sobre los resultados del análisis del retinoblastoma unicelular. Estos datos, junto con otros trabajos de investigación sobre cánceres de pacientes, xenoinjertos derivados de pacientes y modelos organoides, están disponibles gratuitamente a través de Childhood Solid Tumor Network (CSTN). La CSTN es una herramienta disponible para investigadores en cualquier lugar, que ofrece la colección de recursos científicos más grande y completa del mundo para investigadores que estudian tumores sólidos pediátricos y biología relacionada.

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