Los investigadores encontraron que tres medicamentos de inmunoterapia administrados juntos pueden eliminar los tumores pancreáticos en ratones. – Ciencia diaria

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El cáncer de páncreas, que afecta a unos 60.000 estadounidenses cada año, es una de las formas de cáncer más mortales. Después del diagnóstico, menos del 10% de los pacientes sobreviven cinco años.

Si bien algunas quimioterapias son inicialmente efectivas, los cánceres de páncreas a menudo se vuelven resistentes a ellas. La enfermedad también ha resultado difícil de tratar con enfoques más nuevos, como la inmunoterapia. Sin embargo, un equipo de investigadores del MIT ha desarrollado una estrategia de inmunoterapia y ha demostrado que puede eliminar los tumores pancreáticos en ratones.

Se espera que la nueva terapia, que es una combinación de tres medicamentos que ayudan a fortalecer las defensas inmunológicas del cuerpo contra el cáncer, entre en ensayos clínicos a finales de este año.

«No tenemos muchas buenas opciones para tratar el cáncer de páncreas. Es una enfermedad clínicamente devastadora», dice William Freed-Pastor, postdoctorado senior del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer del MIT. «Si este enfoque condujera a respuestas duraderas en los pacientes, tendría un gran impacto en al menos un subconjunto de la vida de los pacientes, pero necesitamos ver cómo funcionará realmente en los estudios».

Freed-Pastor, quien también es oncólogo médico en el Instituto de Cáncer Dana-Farber, es el autor principal del nuevo estudio, que aparece hoy en Célula cancerosa. Tyler Jacks, profesor de biología David H. Koch y miembro del Instituto Koch, es el autor principal del artículo.

Ataque inmunológico

El sistema inmunológico del cuerpo contiene células T que pueden reconocer y destruir células que expresan proteínas cancerosas, pero la mayoría de los cánceres crean un entorno altamente inmunosupresor que desactiva estas células T, lo que ayuda a que el tumor sobreviva.

La terapia de puntos de control inmunológico (la forma más común de inmunoterapia que se usa clínicamente en la actualidad) funciona quitando los frenos de estas células T, rejuveneciéndolas para que puedan destruir los tumores. Una clase de medicamentos de inmunoterapia que ha mostrado éxito en el tratamiento de muchos tipos de cáncer se dirige a las interacciones entre PD-L1, una proteína ligada al cáncer que desactiva las células T, y PD-1, la proteína de las células T a la que la PD se une a -L1. Se han aprobado medicamentos que bloquean PD-L1 o PD-1, también llamados inhibidores de puntos de control, para el tratamiento de cánceres como el melanoma y el cáncer de pulmón, pero tienen un efecto muy limitado sobre los cánceres de páncreas.

Algunos investigadores habían especulado que este fallo podría deberse a la posibilidad de que los tumores pancreáticos no expresen tantas proteínas cancerosas, conocidas como neoantígenos. Esto daría a las células T menos objetivos para atacar, de modo que incluso cuando las células T fueran estimuladas por los inhibidores de los puntos de control, no podrían identificar y destruir las células cancerosas.

Sin embargo, algunos estudios recientes han demostrado, y el nuevo estudio del MIT lo confirmó, que muchos cánceres de páncreas de hecho expresan neoantígenos específicos del cáncer. Este descubrimiento llevó a los investigadores a sospechar que quizás un tipo diferente de freno, además del sistema PD-1 / PD-L1, incapacitaba las células T en pacientes con cáncer de páncreas.

En un estudio que utilizó modelos de ratón de cáncer de páncreas, los investigadores encontraron que, de hecho, PD-L1 no se expresa mucho en las células de cáncer de páncreas. En cambio, la mayoría de las células de cáncer de páncreas expresan una proteína llamada CD155, que activa un receptor en las células T conocido como TIGIT.

Cuando se activa TIGIT, las células T entran en un estado conocido como «agotamiento de las células T», en el que no pueden atacar las células del cáncer de páncreas. En un análisis de tumores extraídos de pacientes con cáncer de páncreas, los investigadores observaron la expresión de TIGIT y el agotamiento de las células T en aproximadamente el 60% de los pacientes y también encontraron niveles altos de CD155 en las células cancerosas de los pacientes.

«El eje CD155 / TIGIT funciona de una manera muy similar al eje PD-L1 / PD-1 más establecido. TIGIT se expresa en las células T y actúa como un freno en esas células T», dice Freed-Pastor. «Cuando una célula T TIGIT positiva se encuentra con una célula que expresa altos niveles de CD155, esencialmente puede apagar esa célula T».

Combinación de drogas

Luego, los investigadores se propusieron ver si podían usar este conocimiento para rejuvenecer las células T agotadas y estimularlas para que atacaran las células del cáncer de páncreas. Probaron una variedad de combinaciones de fármacos experimentales que inhiben PD-1 y TIGIT, junto con otro tipo de fármaco llamado anticuerpo agonista de CD40.

Los anticuerpos agonistas de CD40, algunos de los cuales se encuentran actualmente en evaluación clínica para el tratamiento del cáncer de páncreas, son fármacos que activan las células T y las conducen a los tumores. En pruebas en ratones, el equipo del MIT descubrió que los medicamentos PD-1 tenían poco efecto por sí mismos, como se había demostrado anteriormente para el cáncer de páncreas. También encontraron que un anticuerpo agonista de CD40 combinado con un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de TIGIT podía detener el crecimiento tumoral en algunos animales, pero no reducía sustancialmente los tumores.

Sin embargo, cuando combinaron anticuerpos agonistas de CD40 con un inhibidor de PD-1 y un inhibidor de TIGIT, encontraron un efecto espectacular. Los tumores pancreáticos se redujeron en aproximadamente la mitad de los animales sometidos a este tratamiento y en el 25% de los ratones los tumores desaparecieron por completo. Además, los tumores no volvieron a crecer después de que se detuvo el tratamiento. «Obviamente estábamos muy entusiasmados con esto», dice Freed-Pastor.

Trabajando con la Fundación Lustgarten para la Investigación del Cáncer de Páncreas, que ayudó a financiar este estudio, el equipo del MIT buscó dos compañías farmacéuticas que juntas tienen un inhibidor de PD-1, un inhibidor de TIGIT y un anticuerpo agonista de CD40 en desarrollo. Ninguno de estos medicamentos ha sido aprobado por la FDA todavía, pero cada uno ha alcanzado los ensayos clínicos de fase 2. Se espera que un ensayo clínico sobre la combinación triple comience a finales de este año.

«Este trabajo utiliza modelos de ratón altamente sofisticados y modificados genéticamente para estudiar los detalles de la inmunosupresión en el cáncer de páncreas, y los resultados indicaron posibles nuevas terapias para esta devastadora enfermedad», dice Jacks. «Estamos presionando lo más rápido posible para probar estas terapias en pacientes y estamos agradecidos con la Fundación Lustgarten y Stand Up to Cancer por su ayuda para apoyar la investigación».

Junto con el ensayo clínico, el equipo del MIT planea analizar qué tipos de cánceres de páncreas podrían responder mejor a esta combinación de medicamentos. También están realizando más estudios en animales para ver si pueden aumentar la efectividad del tratamiento más allá del 50 por ciento que vieron en este estudio.

Además de la Fundación Lustgarten, la investigación fue financiada por Stand Up To Cancer, el Instituto Médico Howard Hughes, el Centro de Cáncer Dana-Farber / Harvard, la Fundación de Investigación del Cáncer Damon Runyon y los Institutos Nacionales de Salud.

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