Los investigadores encuentran nuevas pistas que podrían explicar cómo se propaga la enfermedad en el cerebro humano

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Los investigadores de la Universidad Case Western Reserve que estudian los priones, proteínas mal plegadas que causan enfermedades mortales incurables, han identificado por primera vez las características superficiales de los priones humanos responsables de su replicación en el cerebro.

El objetivo final de la investigación es ayudar a diseñar una estrategia para detener la enfermedad priónica en humanos y, en última instancia, traducir nuevos enfoques para trabajar en el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.

Los científicos aún tienen que descubrir la causa exacta de la enfermedad de Alzheimer, pero están de acuerdo en gran medida en que los problemas de proteínas juegan un papel en su aparición y progresión. La enfermedad de Alzheimer afecta a más de 6 millones de personas en los Estados Unidos y la Asociación de Alzheimer estima que su tratamiento costará alrededor de $ 355 mil millones este año.

La investigación se llevó a cabo en el Departamento de Patología del Laboratorio Safar y en el Centro de Proteómica y Bioinformática de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve y en el Centro de Biociencia del Sincrotrón Case Western Reserve en los Laboratorios Brookhaven en Nueva York. Jiri Safar, profesor de patología, neurología y neurociencia en la Facultad de Medicina de Case Western Reserve, dirige el trabajo. El informe, “Dominios externos estructuralmente distintos impulsan la replicación de los principales priones humanos”, se publicó en la edición del 17 de junio de PLOS patógenos.

Los priones se descubrieron por primera vez a fines de la década de 1980 como un agente biológico que contiene proteínas capaces de replicarse en células vivas sin ácido nucleico. El impacto en la salud pública de las enfermedades priónicas humanas transmitidas médicamente – y también las transmisiones animales de la encefalopatía espongiforme bovina (BSE, “enfermedad de las vacas locas”) – ha acelerado dramáticamente el desarrollo de un nuevo concepto científico de una proteína autorreplicante.

Los priones humanos pueden unirse a proteínas normales adyacentes en el cerebro y causar agujeros microscópicos. Esencialmente, convierten el cerebro en estructuras esponjosas y conducen a la demencia y la muerte. Estos hallazgos han llevado al debate científico en curso sobre si los mecanismos similares a los priones pueden estar involucrados en el origen y la propagación de otros trastornos neurodegenerativos en los seres humanos.

“Las enfermedades causadas por priones humanos son posiblemente los trastornos neurodegenerativos más heterogéneos y un creciente cuerpo de investigación indica que son causadas por distintas cepas de priones humanos”, dijo Safar. “Sin embargo, los estudios estructurales en priones humanos se han quedado rezagados con respecto a los avances recientes en roedores de laboratorio, en parte debido a sus complejas características moleculares y los requisitos prohibitivos de bioseguridad necesarios para investigar enfermedades que son invariablemente fatales y no tienen tratamiento”.

Los investigadores han desarrollado un nuevo proceso de tres pasos para estudiar los priones humanos:

  • Los priones derivados del cerebro humano se expusieron por primera vez a un haz de rayos X de sincrotrón de alta intensidad. Ese rayo creó especies de radicales hidroxilo que, con breves destellos de luz, cambiaron de forma selectiva y progresiva la composición química de la superficie del prión. Las propiedades únicas de este tipo de fuente de luz incluyen su enorme intensidad; puede ser millones de veces más brillante que la luz del sol a la Tierra.
  • Los cambios químicos rápidos de los priones a partir de breves destellos de luz se controlaron con anticuerpos anti-priones. Los anticuerpos reconocen las características de la superficie de los priones y la espectrometría de masas que identifica los sitios exactos de las diferencias específicas de priones y basadas en cepas, lo que proporciona una descripción aún más precisa de los defectos de los priones.
  • A continuación, se permitió que los priones iluminados se replicaran en un tubo de ensayo. La pérdida progresiva de su actividad de replicación cuando el sincrotrón los modifica ayudó a identificar los elementos estructurales clave responsables de la replicación y propagación de los priones en el cerebro.

“El trabajo es un primer paso fundamental para identificar sitios de importancia estructural que reflejan diferencias entre priones de diferentes diagnósticos y agresiones”, dijo Mark Chance, vicedecano de investigación de la Facultad de Medicina y co-investigador del trabajo. “Entonces, ahora podemos imaginar el diseño de moléculas pequeñas para unirse a estos sitios de nucleación y replicación y bloquear la progresión de la enfermedad priónica humana en los pacientes”.

Este enfoque estructural, dijo Chance, también proporciona un modelo para identificar sitios estructuralmente importantes en proteínas mal plegadas en otras enfermedades como el Alzheimer, que implica la propagación de proteína de célula a célula similar a los priones.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Universidad Case Western Reserve. Nota: El contenido se puede cambiar por estilo y longitud.

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