Los investigadores encuentran un punto de inflexión en los cambios genéticos que conducen al mejora de enfermedades en un maniquí animal

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Cuando las personas piensan en la conexión entre los genes y la enfermedad, a menudo imaginan algo que funciona como un interruptor de luz: cuando el gen es normal, la persona que lo porta no tiene la enfermedad. Si está silenciado, se activa un interruptor y así lo tienen.

Pero no siempre es tan sencillo. Los genes relacionados con enfermedades a menudo tienen diversos grados de activación o desactivación. En estos casos, hay un punto de inflexión: con solo un cambio biológico incremental alrededor de un umbral crítico, una persona puede pasar de no tener síntomas a estar muy enferma. La última investigación sobre este tema del Instituto Salk tiene implicaciones para estudiar y tratar las causas subyacentes de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y otros trastornos neurológicos y psiquiátricos. El trabajo, publicado en Neurona el 26 de agosto de 2021, también podría ser aplicable a una amplia gama de enfermedades que implican cambios en los niveles de expresión génica, como el cáncer.

«Esta se está convirtiendo cada vez más en una nueva dirección muy emocionante para la investigación de la ELA», dice el profesor Salk Samuel Pfaff, autor principal del artículo. «Nuestro estudio es muy revelador en términos de cómo se produce la regulación genética dentro de las neuronas. Aunque nuestros experimentos se realizaron en ratones, creemos que estos resultados también se aplicarán a los seres humanos».

Se han encontrado algunos genes en pacientes asociados con ELA, una enfermedad de las neuronas motoras que conduce a la parálisis. Lo que muchos de estos genes tienen en común es que están vinculados a la producción de microARN (miARN), moléculas reguladoras que actúan como frenos para reducir la producción de proteínas. En la primera parte de esta investigación, el equipo llevó a cabo una revisión sistemática de estudios previos que perfilaron los niveles de microARN en pacientes con ELA. Descubrieron que en todos los estudios, el mismo microARN, llamado miR-218, seguía apareciendo como inferior, pero no completamente perdido, en personas con ELA. Decidieron investigar por qué los niveles particulares de miR-218 son importantes para que las neuronas motoras hagan su trabajo con normalidad.

En un modelo de ratón de ELA, el investigador de Salk, Neal Amin, ahora investigador clínico e investigador postdoctoral en la Universidad de Stanford, ideó una estrategia para reducir finamente los niveles de miR-218 de forma controlada para estudiar los efectos sobre el control muscular y la función de las neuronas motoras. Amin descubrió que existe un umbral crítico en algún lugar entre el 36% y el 7% de los niveles normales que conducen a la parálisis muscular y la muerte. Por encima del 36%, las uniones neuromusculares son normales y saludables; por debajo del 7%, los déficits neuromusculares son letales. El resto del estudio se centró en tratar de comprender por qué era así.

Resulta que miR-218 regula la función de unos 300 genes diferentes. Muchos de ellos codifican proteínas relacionadas con la forma en que las neuronas motoras desarrollan axones y envían señales a los músculos. Una vez que los niveles de miR-218 cayeron por debajo del 36%, la forma en que estas neuronas podían enviar señales a los músculos disminuyó drásticamente. Los investigadores utilizaron herramientas de última generación en el laboratorio para determinar cómo miR-218 estaba afectando a varios genes.

«En lugar de actuar como un simple interruptor, la molécula miR-218 es como un director de 300 músicos tocando juntos», dice Amin. «En lugar de decirles gradualmente a todos los músicos que bajen el volumen de sus instrumentos al unísono, les está diciendo a algunos que tocan más suave y a otros que se detengan por completo. Tiene un control mucho más dinámico y complejo sobre la función de los genes que él. apreciado antes .. «

Los investigadores dicen que poder estudiar este ajuste en modelos animales les permitirá aprender mucho más sobre cómo las mutaciones genéticas que reducen la expresión genética ponen a los pacientes en riesgo de desarrollar trastornos cerebrales. Esto eventualmente podría conducir a que nuevos tratamientos entren en el corazón de los cambios biológicos que conducen a la enfermedad. La investigación tiene implicaciones no solo para la ELA, sino también para otras enfermedades del sistema nervioso, incluida la esquizofrenia, que también se ha asociado con cambios en el nivel de expresión de los microARN.

«Creemos que estos procesos también pueden ocurrir en otras enfermedades relacionadas con los genes y el envejecimiento, incluido el cáncer», dice Pfaff, que ocupa la cátedra Benjamin H. Lewis en Salk. «Tener una nueva forma de crear modelos animales de cómo comienza la enfermedad genética y cómo progresa nos permitirá llegar a los mecanismos subyacentes y una comprensión más profunda de estas actividades complejas».

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Instituto Salk. Nota: El contenido se puede cambiar por estilo y longitud.

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