Los investigadores identifican dos vías para la protección de enfermedades

«Nuestros resultados indican que APOL1 las variantes de riesgo podrían explicar una importante disparidad racial observada en la incidencia y gravedad de la sepsis entre las personas de raza negra. Además, nuestro trabajo implica que la identificación de personas de alto riesgo APOL1 El genotipo podría ser importante para la predicción del riesgo de enfermedad y la intervención temprana «, dijo la autora principal del estudio, Katalin Susztak, MD, PhD, profesora de electrolitos renales e hipertensión en Penn.

Cada año, al menos 1,7 millones de adultos en los Estados Unidos desarrollan una infección por sepsis, que causa casi 270.000 muertes. En los Estados Unidos, los pacientes de ascendencia africana tienen una tasa de hospitalización un 67 por ciento más alta por sepsis grave y un aumento del 20 por ciento en la probabilidad de morir por la afección en comparación con los individuos blancos, incluso después de ajustar por covariables. Asimismo, COVID-19 afecta de manera desproporcionada a los afroamericanos, con tasas de infección más altas y enfermedades más graves.

Dos variantes del gen APOL1 – G1 y G2 – se encuentran casi exclusivamente en personas de ascendencia africana occidental. Tener un alelo de riesgo confiere resistencia a la enfermedad del sueño africana, mientras que tener dos alelos de riesgo aumenta significativamente el riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica, así como enfermedad glomerular inducida por VIH y COVID, que fue recientemente estudiada por el laboratorio de Susztak.

Para determinar si el APOL1 Las variantes de riesgo podrían contribuir a la disparidad en la gravedad de la sepsis entre pacientes blancos y negros, los investigadores de Penn Medicine analizaron datos del Million Veteran Program, un biobanco nacional que incluye datos genómicos de más de 840.000 veteranos.

Los investigadores evaluaron la asociación de APOL1 variantes de riesgo con incidencia de sepsis en 57.000 participantes negros, encontrando que había una correlación estadísticamente significativa entre las variantes genéticas y la incidencia de sepsis en esta población.

Al igual que la sepsis, COVID-19 se asocia con inflamación grave, insuficiencia renal y cambios vasculares graves. El equipo de investigación obtuvo muestras de plasma de 74 pacientes con COVID-19 admitidos en el Hospital de la Universidad de Pennsylvania y descubrió que nuevamente había un vínculo entre los pacientes con APOL1 variantes y mayor gravedad de COVID-19.

Para probar la fuerza de esta correlación, el equipo de investigación generó nuevos modelos de ratón que portaban los alelos de riesgo G2 y los comparó con controles que no portaban las variantes. El estudio mostró que los ratones que expresan los alelos de riesgo experimentaron inflamación vascular, fugas y sepsis más grave. La secuenciación de células individuales y los experimentos in vivo mostraron que la expresión de los alelos de la variante de riesgo también dañaba las mitocondrias, lo que provocaba la liberación citosólica de ADN mitocondrial.

Finalmente, el equipo de investigación probó si estos hallazgos podrían prevenirse, encontrando que la inhibición de dos vías (inflamasoma y STING) en los ratones modificados genéticamente protegían contra defectos inducidos por variantes de riesgo. Se están desarrollando varios fármacos nuevos y prometedores para APOL1y los resultados del equipo de Penn indican que los estudios genéticos podrían proporcionar información crítica para terapias de precisión en el tratamiento de la sepsis grave y COVID-19.

Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH NIDDK R01DK076077, R01 DK087635 y R01 DK105821) y se realizó en colaboración con el equipo de Penn COVID-MESSI.