Los organoides cerebrales imitan los cambios en el tamaño de la habitante asociados con el tipo de autismo

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Las variaciones en la región 16p11.2 del genoma están asociadas con el trastorno del espectro autista. Si bien las personas con deleciones genéticas en esta región tienen cabezas más grandes (macrocefalia) y las personas con duplicaciones genéticas tienen cabezas más pequeñas (microcefalia), ambos tipos de variación afectan el desarrollo y la función del cerebro.

Para estudiar los efectos de estas variaciones y buscar formas de minimizar su impacto, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego están utilizando organoides cerebrales, pequeños modelos de células 3D generados en el laboratorio por personas con variaciones 16p11.2.

Organoides, descritos en un artículo publicado el 25 de agosto de 2021 en Psiquiatría molecular, imitó las diferencias en el tamaño del cerebro observadas en las personas. También revelaron nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares que funcionan mal cuando se altera la región 16p11.2 del genoma, lo que brinda nuevas oportunidades para posibles intervenciones terapéuticas.

«Debido a que nuestros organoides recapitulan el tamaño de la cabeza de los pacientes, esto nos dice que este puede ser un modelo útil», dijo la autora principal Lilia Iakoucheva, PhD, profesora asociada de psiquiatría en la Facultad de Medicina de UC San Diego. «Y necesitamos mejores modelos para estudiar el trastorno del espectro autista, especialmente durante el desarrollo fetal».

Iakoucheva dirigió el estudio con Alysson Muotri, PhD, profesora de pediatría y medicina celular y molecular en la Facultad de Medicina de UC San Diego.

Los organoides cerebrales se crearon utilizando células madre pluripotentes inducidas derivadas de personas que tienen variaciones genómicas de 16p11.2: tres personas con deleciones, tres con duplicaciones y tres controles no variantes. Los investigadores obtuvieron una muestra de piel de cada persona, administraron un cóctel molecular a las células de la piel que las convirtieron en células madre, luego trataron las células madre para convencerlas de que se convirtieran en células cerebrales, preservando al mismo tiempo el trasfondo genético único de cada paciente.

Los organoides revelaron que RhoA, una proteína que desempeña un papel importante en muchas funciones celulares básicas, como el desarrollo y el movimiento, es más activa tanto en los organoides con 16p11.2 suprimidos como en los duplicados de 16p11.2 que en los organoides sin estas variaciones. . La RhoA hiperactiva ha llevado a una desaceleración de la migración neuronal, el proceso por el cual las células cerebrales llegan a donde deben estar para el desarrollo y funcionamiento normal del feto en la edad adulta.

Cuando el equipo inhibió RhoA en organoides similares al autismo, la migración neuronal se restauró a los niveles observados en los organoides de control.

«Nuestro trabajo abre la posibilidad de manipular terapéuticamente la vía RhoA», dijo Muotri, quien también es director del programa de células madre de UC San Diego y miembro del Consorcio Sanford para Medicina Regenerativa. «La misma vía también puede dañarse en otras personas con trastorno del espectro autista que tienen macrocefalia o microcefalia. Al considerar esto, podemos ayudar potencialmente a millones de pacientes».

Los organoides no son reproducciones perfectas del cerebro. Carecen de conexiones con otros sistemas de órganos, como los vasos sanguíneos, y por lo tanto no encapsulan la biología humana completa. Además, las terapias probadas en organoides cerebrales se agregan directamente. No necesitan cruzar la barrera hematoencefálica, vasos sanguíneos especializados que mantienen al cerebro libre de microbios y toxinas.

El equipo planea probar más inhibidores de RhoA en un modelo de ratón con variaciones en 16p11.2 o RhoA hiperactiva por su capacidad para revertir los defectos asociados con el trastorno del espectro autista.

Los coautores incluyen: Jorge Urreste, Pan Zhang, Patricia Moran-Losada, Priscilla D. Negraes, Cleber A. Trujillo, Danny Antaki, Megha Amar, Kevin Chau, Akula Bala Pramod, Leon Tejwani, Sarah Romero y Jonathan Sebat, todos en Universidad de San Diego; Nam-Kyung Yu, Jolene Diedrich y John R. Yates III, Scripps Research.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Universidad de California – San Diego. Original escrito por Heather Buschman, PhD. Nota: El contenido se puede cambiar según el estilo y la longitud.

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