Los primeros modelos informáticos desarrollados para la superficie del virus mortal y la cápside del genoma – ScienceDaily

0


Para el virus VIH-1, una bicapa de moléculas de grasa llamadas lípidos no solo actúa como contenedor, sino que también desempeña un papel clave en la replicación y la infectividad del virus. Los científicos utilizaron superordenadores para completar el primer modelo informático biológicamente auténtico del liposoma del VIH-1, su bicapa lipídica esférica completa.

Además, este estudio llega inmediatamente después de un nuevo modelo atomístico de la cápside del VIH-1, que contiene su material genético. Los científicos esperan que esta investigación básica sobre envolturas virales ayude en los esfuerzos para desarrollar nuevas terapias para el VIH-1, así como sentar las bases para estudiar otros virus con envoltura, como el nuevo coronavirus SARS-CoV-2.

«Este trabajo representa una investigación a gran escala del liposoma del VIH-1 con un nivel de complejidad química sin precedentes», dijo Alex Bryer, estudiante de doctorado en el Laboratorio Perilla, Departamento de Química y Bioquímica de la Universidad de Delaware. Bryer es el autor principal de la investigación sobre modelado de liposomas, publicada en enero de 2022 en la revista PLOS Biología Computacional.

El equipo científico desarrolló un modelo químico complejo del liposoma del VIH-1 que reveló características clave de la asimetría de los liposomas. La mayoría de estos modelos asumen una estructura geométricamente uniforme y no capturan la asimetría inherente a tales contenedores biológicos.

Flip-Flop de lípidos

Bryer y sus coautores investigaron un mecanismo conocido coloquialmente como «cambio de lípidos», cuando los lípidos en un colgajo de la bicapa se desplazan o transportan al otro colgajo. Los colgajos voltean los lípidos e intercambian las moléculas para varios propósitos, como lograr un equilibrio dinámico.

“Para el modelo de vesícula esférica de liposomas, nuestras simulaciones muestran que la asimetría ocurre espontáneamente incluso sin proteínas incrustadas y la vesícula puede volcarse para mantener una composición asimétrica dentro de tolerancias estrictas, incluso en escalas de tiempo biológicas superiores a cinco microsegundos”, dijo Bryer.

Curiosamente, el equipo científico no observó la incidencia de flip-flops en un sistema de membrana plana, lo que sugiere que la curvatura de la envoltura está íntimamente relacionada con este proceso biológico.

«Nada como esto ha sido simulado antes». dijo el coautor del estudio Juan R. Perilla, profesor asistente en el Departamento de Química y Bioquímica de la Universidad de Delaware.

“Lo que nos sorprendió es este equilibrio dinámico que muestra la vesícula”, agregó Perilla. «Los lípidos entran y salen, pero la composición general no cambia, fue increíble».

Asimetría clave

Este hallazgo clave muestra que la composición compleja y asimétrica de la membrana del virus VIH-1 puede dar lugar a propiedades macroscópicas como el desplazamiento diferencial entre los colgajos y la formación de microdominios lipídicos.

Esta formación podría tener implicaciones sobre cómo las proteínas de membrana, que a menudo se localizan dentro de microdominios de lípidos específicos, interactúan con la membrana y realizan funciones como unirse a las células huésped y permitir que el virus ingrese a ellas.

Para el VIH-1, se sabe que los microdominios se forman y actúan como objetivos para la localización de proteínas de membrana. Una proteína en particular, gp41, es fundamental para la fusión de membranas, que es el proceso por el cual el VIH-1 se une a la membrana de la célula huésped y finalmente la infecta.

«Se cree que GP41 está ubicado en estos dominios», dijo Bryer. «Lo que hemos demostrado es que estos microdominios pueden formarse en la vesícula sin la ayuda de proteínas. Parecen surgir espontáneamente».

Este hallazgo también podría explicar el comportamiento de gemación preferencial en la replicación viral del VIH-1, sin la necesidad de proteínas incrustadas para mediar en la formación de los microdominios que permiten la gemación.

Simulaciones de supercomputadoras

El modelo informático desarrollado por Bryer y sus colegas tiene un diámetro de 150 nm y está formado por 24 componentes químicos diferentes. Hay más de 300.000 moléculas de lípidos totales, solvatadas en agua e ionizadas con cloruro de sodio, que representan un entorno biológico. El equipo científico utilizó un modelo de grano grueso conocido como MARTINI, que les permitió reducir los grados de libertad en el sistema molecular y obtener muestras simuladas en escalas de tiempo de microsegundos.

Los científicos recibieron asignaciones de supercomputadoras y capacitación de XSEDE financiada por la Fundación Nacional de Ciencias. A través de XSEDE, utilizaron el sistema Stampede2 en el Centro de Computación Avanzada de Texas (TACC) y Bridges-2 en el Centro de Supercomputación de Pittsburgh (PSC). Además, utilizaron Grizzly en el Laboratorio Nacional de Los Álamos; Blue Waters en el Centro Nacional de Aplicaciones de Supercomputación; y el sistema Frontera en TACC.

«Nuestro estudio no hubiera sido posible sin los recursos de XSEDE», dijo Bryer. «Podemos lograr eficiencias de muestreo muy altas mediante el uso de los nodos Skylake Stampede2, tanto para ejecutar simulaciones como para realizar análisis».

«Pude realizar cálculos y, sin tener que transferir los datos, pude configurar una sesión de visualización a través del portal TACC y analizar y trabajar con mis datos directamente en Stampede2. Es fantástico», agregó Bryer. Descubrió que no tener que transferir terabytes de datos a un nodo de computadora de pantalla separado era «simplemente enorme en términos de productividad». «También usamos bastantes nodos de alta memoria en Bridges-2 de PSC», dijo Perilla. Las simulaciones de potencia que compararon el control, una membrana viral VIH-1 plana, con esa curva en equilibrio dinámico ayudaron.

Además, Perilla Lab transfirió el trabajo de simulación a su clúster local, el sistema DARWIN asignado por XSEDE de la Universidad de Delaware.

“Es importante recalcar que la XSEDE no solo brinda recursos, que son sumamente valiosos, hay capacitaciones y otras oportunidades como talleres”, dijo Perilla.

«Cuando me uní al grupo, nunca había iniciado sesión en una supercomputadora», dijo Bryer. Recordó la invaluable capacitación en los seminarios XSEDE sobre OpenMP, MPI y OpenACC, que ayudan a los científicos a paralelizar su código de computadora.

trabajo fronterizo

Bryer también destacó el trabajo analítico realizado en TACC’s Frontera, la supercomputadora académica más rápida del mundo. «La E/S paralela a través de Lustre es lo que hizo posible muchos de los análisis del manuscrito», dijo Bryer. «En Frontera pudimos clasificar rápidamente el volumen que rodea la vesícula y procesar nuestros datos en minutos. Estimamos que podría tomar alrededor de tres semanas si realizáramos el análisis en una implementación en serie ingenua».

El Laboratorio Perilla ha concentrado todo este poder de cómputo y experiencia para aprender más sobre los misterios de lo que le sucede a la envoltura viral del VIH-1 durante la infección.

«Aunque este estudio no proporciona la respuesta completa, está llegando a lo que hacen los lípidos y qué hacen o podrían hacer las proteínas integrales de la membrana; y no solo cómo las proteínas como gp41 interactúan con los receptores humanos, sino también cómo transmiten sus señales. y cómo eso se correlaciona con la composición de lípidos”, dijo Perilla.

«Este estudio computacional ofrece una oportunidad para la investigación del desarrollo de fármacos», agregó Perilla.

Dado que la simetría de los lípidos se mantiene gracias a la curvatura de la envoltura, una posibilidad prometedora aún no explorada es el desarrollo de pequeñas moléculas que afecten la simetría y produzcan potencialmente una diana terapéutica.

Cápside del VIH-1

Poco antes de la investigación de los liposomas, Perilla y sus colegas también abrieron nuevos caminos al usar supercomputadoras para construir el primer modelo atomístico de la cápside del VIH-1, la envoltura de su material genético, en presencia del metabolito IP6. El trabajo fue publicado en noviembre de 2021 en la revista Science Advances. También utilizó las supercomputadoras Bridges-2 y Stampede2 asignadas a través de XSEDE.

Las simulaciones, validadas por datos de criotomografía, mostraron que IP6 podía unirse en dos posiciones en la cápside, en lugar de solo una como se pensaba anteriormente. Este descubrimiento es importante porque durante la infección, la cápside queda expuesta al citoplasma y debe pasar por el mecanismo de importación nuclear, es decir, el complejo del poro nuclear. Todas estas piezas juntas indican que la cápside es capaz de «percibir» la concentración de IP6 de una forma aún desconocida.

Perilla dijo: «Computacionalmente, estas son simulaciones muy singulares debido a la cantidad de grados de libertad involucrados. Nadie ha recorrido este camino antes. Estamos caminando en la oscuridad. Y estamos creando herramientas que pueden ayudarnos a ver más allá de donde estamos». están.»

También podría gustarte
Deja una respuesta

Su dirección de correo electrónico no será publicada.

This website uses cookies to improve your experience. We'll assume you're ok with this, but you can opt-out if you wish. Accept Read More