Maniquí rotatorio para la neurodegeneración de la enfermedad de Alzheimer

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En el contexto del debate reciente sobre la aprobación de aducanumab por parte de la FDA, es interesante conocer un modelo de neurodegeneración de Alzheimer que no comienza con las proteínas patógenas amiloide o Tau.

Un nuevo periódico en Alzheimer y demencia por el neurocientífico Shan Ping Yu y los colegas de Emory se centra en un miembro inusual de la familia de receptores NMDA, moléculas de señalización que son críticas para el aprendizaje y la memoria. Sus hallazgos contienen indicaciones para futuras investigaciones sobre la enfermedad de Alzheimer, incluidos medicamentos ya aprobados por la FDA que podrían usarse de manera preventiva y genes para evaluar los factores de riesgo.

“No es simplemente otro modelo de roedor con Alzheimer”, dice Yu. “Estamos enfatizando un conjunto diferente de mecanismos que conducen a la neurodegeneración”.

Estos mecanismos incluyen alteraciones en el calcio y la hiperactividad neuronal, que ocurren antes en este modelo de ratón, en lugar de en los modelos estándar que tienen grupos de amiloide o tau como impulsores primarios.

En los últimos años, Yu y su laboratorio han estado estudiando la subunidad GluN3A del receptor de NMDA en el contexto del accidente cerebrovascular y también del desarrollo cerebral. Según su investigación, GluN3A actúa como una barra de control en un reactor nuclear, enfriando las señales en el cerebro para que las cosas no se sobrecalienten. Es una parte inhibidora de un conjunto de receptores que suele ser estimulante.

Yu dice que el papel de GluN3A en el cerebro adulto está poco estudiado, porque generalmente se cree que desaparece después del desarrollo temprano. Los ratones que carecen del gen GluN3A obtienen una ventaja más temprano en la vida, ya que han mejorado la memoria y el aprendizaje espacial. Pero más tarde, la función del gen faltante se recupera y los ratones desarrollan varias características de la enfermedad de Alzheimer, que incluyen déficits olfativos, deterioro cognitivo, neurodegeneración y neuroinflamación y, en última instancia, patología amiloide / tau.

“Demostramos que prácticamente todos los síntomas clínicos y la fisiopatología se desarrollaron espontáneamente en el ratón knockout GluN3A de una manera dependiente de la edad”, dice Yu.

Yu dice que originalmente estaba motivado para examinar el papel de GluN3A en la neurodegeneración porque los ratones knockout para GluN3A desarrollan síntomas tempranos de disfunción olfativa, que se observa comúnmente en pacientes con Alzheimer y Parkinson. En el artículo actual, Yu y sus colegas muestran que la pérdida de GluN3A conduce a niveles elevados de calcio, que normalmente están estrictamente regulados, y lo que ellos llaman “excitotoxicidad degenerativa”.

Esto es distinto de la excitotoxicidad que es dañina en una lesión cerebral traumática o un accidente cerebrovascular: más leve y más crónica. Ellos relacionan la hiperactividad y la inflamación con la “hipótesis del calcio” para el Alzheimer, una idea bien establecida de que el calcio desregulado impulsa la neurodegeneración. Yu dice que su descubrimiento del papel de GluN3A tiene más que ver con las primeras etapas de la enfermedad, antes de la formación de la placa amiloide.

De cara al futuro, los resultados de GluN3A tienen implicaciones para una mayor investigación. En primer lugar, la memantina, un inhibidor del receptor de NMDA, está aprobado por la FDA para la enfermedad de Alzheimer, pero generalmente se cree que solo tiene un efecto sobre los síntomas. El laboratorio de Yu ha demostrado que puede prevenir algunas (pero no todas) de las deficiencias al tratar a los ratones mutantes GluN3A con memantina. ¿Quizás la memantina o un fármaco similar podría desempeñar un papel preventivo cuando se administra a personas con deterioro cognitivo leve o Alzheimer temprano? En segundo lugar, las variaciones genéticas en GluN3A apenas se han estudiado en la enfermedad de Alzheimer, y los estudios de otras afecciones neuropsiquiátricas sugieren que un porcentaje significativo de personas portan mutaciones o deleciones que afectan la función del gen GluN3A.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Ciencias de la salud de Emory. Nota: El contenido se puede cambiar por estilo y longitud.

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