Mapeo del cerebro del ratón y, por extensión, del cerebro humano asimismo

0


Los circuitos del cerebro humano contienen más de 100 mil millones de neuronas, cada una conectada a muchas otras neuronas a través de miles de conexiones sinápticas, lo que da como resultado un órgano de tres libras que es profundamente más complejo que la suma de sus innumerables partes.

En los últimos años, sin embargo, los avances transformadores en imágenes, secuenciación y tecnologías computacionales han abierto la posibilidad de mapear verdaderamente un cerebro humano a la resolución de sus componentes moleculares y celulares. Si bien aún queda por lograr este objetivo final, los investigadores han progresado constantemente con un esfuerzo más pequeño, pero no menos importante: un atlas del cerebro del ratón.

En un número especial de Naturaleza, publicado en línea el 7 de octubre de 2021, investigadores de la Universidad de California en San Diego, con colegas de todo el país, describen su progreso en la recopilación de documentos. Dos de los artículos, en los que los científicos de UC San Diego trabajaron como autores principales, refinan aún más la organización de las células dentro de las regiones clave del cerebro del ratón y, de manera más crítica, la organización de factores y elementos. Transcriptómica, epigenómica y reguladores que proporcionan estos células cerebrales con función y propósito.

«Para comprender verdaderamente cómo funciona el cerebro y, a partir de ese conocimiento, desarrollar nuevos medicamentos y terapias para mejorar la vida y la salud humana, necesitamos ver y cuantificar la estructura, organización y función del cerebro hasta el nivel de las células individuales», dijo. dijo Bing Ren, PhD, director del Centro de Epigenómica, profesor de medicina celular y molecular en la Facultad de Medicina de UC San Diego y miembro del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer en UC San Diego.

«La profundidad y la especificidad son esenciales», concuerda Eran A. Mukamel, PhD, director del Laboratorio de Dinámica del ADN Neural Computacional y profesor asociado en el Departamento de Ciencias Cognitivas de UC San Diego. «Queremos una lista completa de partes del cerebro, que incluya no solo las ubicaciones y conexiones de las neuronas, sino también las huellas digitales moleculares y epigenéticas que les dan su identidad especializada».

Elementos de la regulación genética

Desde 2006, ha habido un esfuerzo concertado e internacional para crear un atlas tridimensional del cerebro del ratón, que tiene aproximadamente el tamaño de un guisante y está compuesto por aproximadamente ocho a 14 millones de neuronas y células gliales. Aunque el cerebro del ratón no es una versión en miniatura del cerebro humano, ha demostrado ser un modelo poderoso para estudiar muchas funciones, enfermedades y trastornos mentales del cerebro humano, en parte porque los genes responsables de la construcción y el funcionamiento de los órganos humanos y de los roedores son idénticos en un 90%.

En su artículo, el autor principal Ren, colegas y colaboradores del Centro de Epigenómica se centraron en la creación de un atlas de elementos de regulación genética en el cerebro del ratón, la región evolutivamente más joven del cerebro que soporta un alto nivel de percepción sensorial, control motor y funciones cognitivas. .

Investigaciones recientes de los cerebros de humanos y ratones han revelado que el cerebro contiene cientos de tipos de células neuronales distribuidas en diferentes regiones, pero programas de regulación transcripcional, las direcciones responsables del patrón único de expresión génica de cada célula y, por lo tanto, de su identidad y función. siguen siendo desconocidos.

El equipo de Ren examinó la cromatina accesible, la sustancia de los cromosomas, en más de 800.000 núcleos de células individuales de 45 ubicaciones en el cerebro de un ratón adulto, luego utilizó los datos para mapear el estado de 491.818 elementos candidatos de ADN reguladores en cis en 160 tipos de células distintos. Los elementos reguladores cis son regiones de ADN no codificante que regulan la transcripción (copiando un segmento de ADN en el ARN) de genes vecinos.

Descubrieron que se encuentran diferentes tipos de neuronas en distintas áreas del cerebro del ratón y que la especificidad de su distribución espacial y función está relacionada y probablemente impulsada por el conjunto único de elementos reguladores del ADN cis dentro de cada tipo de célula. De hecho, algunos de los elementos específicos del tipo de célula identificados por el equipo de Ren demostraron ser suficientes de forma independiente para impulsar la expresión del gen informador en subclases específicas de neuronas en el cerebro del ratón.

Sorprendentemente, la mayoría de los elementos reguladores cis del cerebro de ratón mapeados por los investigadores tienen secuencias homólogas o similares en el genoma humano que pueden actuar como elementos reguladores y, por lo tanto, podrían usarse para anotar los elementos reguladores de genes involucrados en la especificación del tipo de célula cerebral humana. .

Ren dijo que los hallazgos proporcionan una base para un análisis integral de los programas de regulación genética en el cerebro de los mamíferos, incluidos los humanos, y pueden ayudar a interpretar variantes de riesgo no codificantes que contribuyen a diversas enfermedades y rasgos neurológicos en los humanos.

Elementos transcriptómicos y epigenómicos

Cada célula o población de células produce un patrón único de transcripciones de ARN: hebras de ARN transcritas a partir de ADN que llevan instrucciones genéticas para las proteínas que dirigen y sostienen la vida. Se estima que cada segundo tienen lugar millones de reacciones químicas dentro de las células de los mamíferos. Esta complejidad, combinada con conjuntos de datos crecientes que describen las funciones de genes, grasas, proteínas, azúcares y otros actores de la biología celular, ha complicado los esfuerzos para comprender cómo está organizado y funciona el cerebro.

Mukamel y sus colegas reunieron técnicas de secuenciación avanzadas para centrarse en la corteza motora primaria del ratón, una región del cerebro fundamental para el movimiento. Generaron más de 500.000 transcriptomas y epigenomas: listas completas de todas las moléculas de ARN y modificaciones del ADN que hacen que cada célula cerebral de ratón sea única.

Utilizando modelos estadísticos y computacionales novedosos, crearon un atlas multimodal de 56 tipos de células neuronales en la corteza motora primaria del ratón que describe exhaustivamente sus características moleculares, genómicas y anatómicas.

Mukamel dijo que el estudio mostró que cada célula cerebral tiene un patrón coordinado de expresión génica y regulación epigenética que puede reconocerse con alta fidelidad utilizando diferentes técnicas de secuenciación. Así como un individuo tiene una escritura, rasgos faciales, patrones de habla y rasgos de personalidad distintivos, los autores encontraron que las firmas de ARN y ADN de los tipos de células en la corteza motora diferencian a cada célula de sus vecinas.

Y así como nuestra individualidad humana contribuye a la fuerza y ​​diversidad de nuestras comunidades, dijo Mukamel, los patrones únicos de expresión y regulación génica en los circuitos cerebrales apoyan una red de células muy diversa con roles especializados y funciones interdependientes.

Al combinar datos epigenómicos y transcriptómicos de una cantidad sin precedentes de células, Mukamel dijo que el estudio demuestra el potencial de las tecnologías de secuenciación unicelular para mapear de manera integral los tipos de células cerebrales, una lección que ayudará a comprender los circuitos más complejos del cerebro humano.

También podría gustarte
Deja una respuesta

Su dirección de correo electrónico no será publicada.

This website uses cookies to improve your experience. We'll assume you're ok with this, but you can opt-out if you wish. Accept Read More