Más cerca de la terapia génica que restauraría la gala para los sordos congénitos

El trabajo se centra en un gran gen responsable de una proteína del oído interno, la otoferlina. Las mutaciones en la otoferlina están relacionadas con una pérdida auditiva congénita grave, un tipo común de sordera en la que los pacientes no pueden oír casi nada.

«Durante mucho tiempo, la otoferlin pareció ser un truco proteico único», dijo Colin Johnson, profesor asociado de bioquímica y biofísica en la Facultad de Ciencias de OSU. «Muchos genes encontrarán varias cosas que hacer, pero el gen de la otoferlina parecía tener un solo propósito y era codificar el sonido en las células ciliadas sensoriales del oído interno. Pequeñas mutaciones en la otoferlina hacen que la gente se vuelva profundamente sorda».

En su forma regular, el gen de la otoferlina es demasiado grande para empacarlo en un vehículo de administración para terapia molecular, por lo que el equipo de Johnson está buscando usar una versión truncada.

La investigación realizada por la estudiante de posgrado Aayushi Manchanda mostró que la versión abreviada debe incluir una parte del gen conocido como dominio transmembrana, y una razón fue inesperada: sin el dominio transmembrana, las células sensoriales maduraban lentamente.

«Esto fue sorprendente, ya que se sabía que la otoferlin ayudaba a codificar información sobre la audición, pero no se pensaba que estuviera involucrada en el desarrollo de las células sensoriales», dijo Johnson.

Los resultados se publicaron hoy en Biología molecular de la célula.

Los científicos del laboratorio de Johnson han estado trabajando con la molécula de otoferlina durante años y en 2017 identificaron una forma truncada del gen que puede funcionar en la codificación de sonido.

Para probar si el dominio transmembrana de la otoferlina iba a ser parte de la versión abreviada del gen, Manchanda introdujo una mutación que truncó el dominio transmembrana en el pez cebra.

El pez cebra, una pequeña especie de agua dulce que cambia de una célula a un pez que nada en unos cinco días, comparte una notable similitud con los humanos a nivel molecular, genético y celular, lo que significa que muchos peces cebra descubren que son inmediatamente relevantes para los humanos. . El pez cebra embrionario es transparente y se puede mantener fácilmente en pequeñas cantidades de agua.

«El dominio transmembrana une la otoferlina a la membrana celular y las vesículas intracelulares, pero no estaba claro si esto era esencial y debería incluirse en una forma abreviada de otoferlina», dijo Manchanda. «Encontramos que la pérdida del dominio transmembrana da como resultado que las células ciliadas sensoriales produzcan menos otoferlina y déficits en la actividad de las células ciliadas. La mutación también provocó un retraso en la maduración de las células sensoriales, lo cual fue una sorpresa. En general, los resultados argumentan que el dominio transmembrana debe incluirse en cualquier construcción de terapia génica «.

A nivel molecular, Manchanda descubrió que la falta de dominio transmembrana hacía que la otoferlina no conectara adecuadamente las vesículas sinápticas llenas de neurotransmisores a la membrana celular, lo que resultaba en la liberación de menos neurotransmisores.

«Nuestro estudio sugiere que la capacidad de otoferlin para unir vesículas a la membrana celular es un paso mecanicista clave para la liberación de neurotransmisores durante la codificación del sonido», dijo Manchanda.

Los Institutos Nacionales de Salud apoyaron el estudio.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por La Universidad Estatal de Oregon. Original escrito por Steve Lundeberg. Nota: El contenido se puede cambiar según el estilo y la longitud.