Matemáticas para hacer frente a los retos de la medicina personalizada | Café y teoremas | Ciencia

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En junio de 2000, con el esplendor de los grandes momentos, el presidente estadounidense Bill Clinton anunció -junto al primer ministro británico Tony Blair- la culminación de la secuenciación completa del genoma humano, el «diseño genético de los seres humanos». Se avizoraba una revolución en el conocimiento de la base genética de las características biológicas que nos definen, incluidas las enfermedades. Desde esa presentación, ¿qué pasó? ¿En qué punto se encuentra la medicina personalizada? ¿Y qué tienen que ver las matemáticas en todo esto?

La estrategia parecía clara. Si hasta entonces se sabía que algunos genes influyen en algunos aspectos de nuestra biología, la disponibilidad del genoma completo permitiría extender este conocimiento a situaciones en las que los caracteres están determinados por numerosos genes. Los primeros son los llamados caracteres simples, y los segundos son complejos. De manera equivalente, las enfermedades determinadas por unos pocos genes (o un solo gen) se conocen como mendelianas (p. ej., fibrosis quística), y como no mendelianas, las relacionadas con muchos (p. ej., hipertensión).

Sin embargo, la secuencia de un mismo gen puede cambiar en cada persona y esto también cambia sus caracteres (altura, susceptibilidad a la hipertensión, etc.). Lo ideal, por lo tanto, no es simplemente emparejar genes con caracteres, sino asociar secuencias específicas -variantes del mismo gen- a su tamaño. Si conseguimos esta relación, lograríamos dos objetivos. La primera es que entenderíamos mejor la base biológica de esa propiedad. La segunda es que podríamos predecirlo en aquellos individuos que presentaran la secuencia específica identificada. Ambos aspectos contribuirían al desarrollo de la medicina personalizada.

Sin embargo, a pesar de la secuenciación más barata (en 2000 costaba unos 300 millones de dólares; hoy 1.000 dólares), la secuenciación del genoma de muchas personas -necesaria para hacer la asociación secuencia-carácter- sigue siendo complicada. Los experimentos GWAS estudios de asociación del genoma completo) ofrecen una alternativa: secuenciar solo las regiones del genoma en las que se presenta el tipo más frecuente de variabilidad genética. Estas regiones se denominan SNP (del inglés polimorfismos de un sólo nucleótido) y contienen un solo nucleótido, el constituyente básico del genoma, que puede tener cuatro estados diferentes, abreviados G, A, T, C.

La variación en un SNP no debe ser causa de la presencia o modificación de la propiedad biológica correspondiente. Los SNP actúan en la mayoría de los casos como «señalizadores» de la existencia, físicamente próxima en el genoma, de variantes genéticas que son las verdaderas causas. Esto se debe al «enlace» que existe entre secuencias físicamente cercanas en el genoma humano, conocido como desequilibrio de enlace.

Usando metodologías especiales para examinar estas regiones más baratas y fáciles, es posible estimar alrededor de un millón de SNP por individuo. Sin embargo, el trabajo inicial no pudo identificar conjuntos de SNP relacionados con la variabilidad encontrada en rasgos complejos o en la susceptibilidad a enfermedades no mendelianas. Para nuestro asombro, parece que la mayoría de los aspectos de la biología humana están determinados por muchos más SNP y con una influencia mucho más débil de lo que esperábamos. Estos SNP también aparecen distribuidos por todo el genoma.

Por otro lado, desde la secuencia del genoma hasta la manifestación del aspecto biológico, existen niveles intermedios de actividad molecular, que modulan la posible expresión de este aspecto, lo que complica aún más la comprensión de esta relación. Este último se conoce como el problema del mapa genotipo-fenotipo.

Y aquí es donde entran las matemáticas. La promoción de métodos cuantitativos permite una mejor comprensión de la asociación entre secuencia y rasgo biológico al incorporar información del contexto molecular y celular en forma de redes genéticas. Por ejemplo, estas técnicas permiten identificar SNP cuya variación está significativamente asociada con la susceptibilidad a una enfermedad. Estas herramientas incluyen modelos de regresión simples y metodologías más complejas que incorporan estimación bayesiana y, más recientemente, el uso de redes neuronales profundas e inferencia causal.

En cuanto al segundo objetivo que nos hemos planteado, el de la predicción, las matemáticas se utilizan para desarrollar sistemas que predicen el valor de un carácter dado a partir de la información de la secuencia individual. Para ello, se añade toda la información de SNP disponible, teniendo en cuenta la intensidad de su efecto, en un único «predictor de riesgo poligénico». A medida que mejora su capacidad pronóstica, muchos proponen su uso como biomarcadores independientes y para clasificar la gravedad de los pacientes. Sin embargo, también tienen limitaciones: nuestra comprensión de cómo funcionan estos predictores es muy limitada, dada la naturaleza compleja del mapa genotipo-fenotipo descrito. Además, su desarrollo depende de la población específica bajo consideración (y de las interacciones entre genes dependientes del medio ambiente) y, por lo tanto, es difícil de generalizar.

Por tanto, los predictores de riesgo poligénicos representan un ejemplo más -en genómica- de los retos a los que se enfrentan otras disciplinas cuyo objetivo es la predicción cuantitativa basada en los denominados grandes datos. Estas herramientas hacen su trabajo, pero realmente no vemos por qué. Warren Weaver, uno de los pioneros de la teoría de la información, señaló en su artículo sobre Ciencia y Complejidad (de 1947) que este tipo de desafíos, a los que llamó complejidad «organizada», serían los que dominarían la ciencia y la tecnología de el futuro. . Profundizar en ellos mediante el uso de las matemáticas marcará sin duda el progreso y el éxito de la codiciada medicina personalizada, pero siempre debemos tener presentes las inevitables restricciones que impone la complejidad.

Juan F. Poyatos dirige el Laboratorio de Lógica de Sistemas Genómicos en Centro Nacional de Biotecnología, integrado en la conexión LifeHUB del Consejo Superior de Investigaciones Científicasy es investigador visitante en el ICMAT.

Café y teoremas es una sección dedicada a las matemáticas y el entorno en el que se crean, coordinada por el Instituto de Ciencias Matemáticas (ICMAT), en la que investigadores y miembros del centro describen los últimos avances en esta disciplina, comparten puntos de encuentro entre las matemáticas y otras y expresiones culturales y recuerda a quienes marcaron su desarrollo y supieron transformar el café en teoremas. El nombre evoca la definición del matemático húngaro Alfred Rényi: «Un matemático es una máquina que transforma el café en teoremas».

Redacción y coordinación: Ágata A. Timón G Longoria (ICMAT).

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