Medicamento popular para la diabetes se muestra prometedor como tratamiento para la inflamación pulmonar COVID-19

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La metformina es un fármaco hipoglucemiante ampliamente recetado. A menudo se usa como terapia temprana (en combinación con cambios en la dieta y el estilo de vida) para la diabetes tipo 2, que afecta a más de 34 millones de estadounidenses.

La metformina actúa reduciendo la producción de glucosa en el hígado, reduciendo los niveles de azúcar en sangre que, a su vez, mejoran la respuesta del cuerpo a la insulina. Pero los científicos también notaron que la metformina posee propiedades antiinflamatorias, aunque se desconoce la base de esta actividad.

En un estudio publicado en línea el 8 de junio de 2021 en la revista Inmunidad, un equipo multiinstitucional dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego identificó el mecanismo molecular de la actividad antiinflamatoria de la metformina y, en estudios con ratones, encontró que la metformina previene la inflamación pulmonar o pulmonar en animales infectados con SARS-CoV. -2, el virus que causa COVID-19.

Durante el año pasado, varios ensayos clínicos retrospectivos habían informado que el uso de metformina por pacientes diabéticos y obesos antes de la hospitalización por COVID-19 estaba relacionado con una reducción de la gravedad y la mortalidad. Tanto la diabetes como la obesidad son factores de riesgo reconocidos para COVID-19 y están vinculados a resultados más graves. En particular, otros medicamentos utilizados para controlar los niveles de azúcar en sangre no parecen producir un efecto similar.

Pero si bien estos ensayos clínicos han sugerido que la actividad antiinflamatoria de la metformina, en lugar de reducir el azúcar en sangre, puede ser responsable de reducir la gravedad y la mortalidad de COVID-19, ninguno de los estudios ha ofrecido una explicación ni ha requerido grandes ensayos clínicos. obtener respuestas concluyentes.

“Los ensayos clínicos estuvieron plagados de factores de confusión que hicieron difícil llegar a conclusiones. Hubo cierto escepticismo en sus hallazgos”, dijo el autor del estudio Michael Karin, PhD, profesor distinguido de farmacología y patología, y Ben y Wanda Hildyard, presidente de enfermedades mitocondriales y metabólicas en la Facultad de Medicina de UC San Diego. “Y debido a que la metformina es un medicamento de bajo costo y no patentado, hay poco impulso para realizar ensayos a gran escala, que son bastante costosos”.

Karin, con la coautora principal Elsa Sánchez-López, PhD, profesora asistente en el Departamento de Cirugía Ortopédica, el becario postdoctoral Hongxu Xian, PhD y otros, centraron su atención en un modelo de ratón de síndrome de angustia. Tracto respiratorio agudo (SDRA) ), una afección potencialmente mortal en la que se filtran líquidos hacia los pulmones, lo que dificulta la respiración y limita el suministro de oxígeno a los órganos esenciales.

El SDRA se desencadena por traumatismos e infecciones bacterianas o virales. Es una causa frecuente de muerte en pacientes hospitalizados con COVID-19. Los investigadores encontraron que la metformina administrada a ratones antes o después de la exposición a la endotoxina bacteriana, un sustituto de la neumonía bacteriana, dio como resultado la inhibición de la aparición del SDRA y la disminución de los síntomas. ¿La metformina también produjo una reducción marcada en la mortalidad en ratones con endotoxina e IL-1 inhibida? producción y ensamblaje del inflamasoma dentro de los macrófagos alveolares, células inmunes que se encuentran en los pulmones.

IL-1 ?, junto con IL-6, son pequeñas proteínas llamadas citocinas que causan inflamación como respuesta inmune temprana. Sus cantidades son a menudo muy altas en personas infectadas con SARS-CoV-2, creando “tormentas de citocinas” en las que el cuerpo comienza a atacar sus propias células y tejidos. Estos son signos de una respuesta inmune aguda que salió mal.

¿Producción de IL-1? depende de un gran complejo proteico llamado inflamasoma, cuya presencia en el tejido pulmonar se encontró muy incrementada en pacientes fallecidos con COVID-19, un descubrimiento realizado por los coautores Moshe Arditi, MD, y Timothy R. Crother, PhD, en Cedars-Sinai Medical Center en Los Ángeles.

Trabajando con colegas del Instituto de Investigación Scripps, los investigadores de UC San Diego confirmaron que la metformina inhibía la activación del inflamasoma y previene la inflamación pulmonar inducida por el SARS-CoV-2 en ratones.

Los estudios de cultivos celulares que utilizan macrófagos han revelado el mecanismo subyacente por el cual la metformina ejerce su actividad antiinflamatoria: producción reducida de ATP por las mitocondrias. El ATP es la molécula que utilizan las mitocondrias para almacenar energía química para las células. Es esencial para todos los procesos celulares, pero la producción reducida de ATP en las células hepáticas es responsable del efecto hipoglucemiante de la metformina.

Cantidades más bajas de ATP en los macrófagos condujeron a la inhibición de la síntesis de ADN mitocondrial, que previamente había sido identificado por el laboratorio de Karin como un paso crítico en la activación del inflamasoma NLRP3. Investigaciones posteriores encontraron que la eliminación de las mitocondrias dañadas redujo la actividad e inflamación del inflamasoma NLRP3.

Los investigadores de UC San Diego también confirmaron que la interferencia específica con la síntesis de ADN mitocondrial en macrófagos causada por la eliminación de la enzima CMPK2 (citidina monofosfato quinasa 2) inhibe IL-1? (pero no IL-6) y previno la aparición de SDRA.

“Estos experimentos sugieren fuertemente que la administración mejorada de metformina o inhibidores de CMPK2 en macrófagos pulmonares puede proporcionar tratamientos novedosos para COVID-19 grave y otras formas de SDRA”, dijo Sánchez López.

Los autores dijeron que los hallazgos sugieren que la metformina puede tener un potencial terapéutico para tratar una variedad de enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares en las que la activación del inflamasoma NLRP3 es un factor. “La inhibición de la activación del inflamasoma también puede explicar el efecto antienvejecimiento mal explicado de la metformina”, dijo Karin.

Los coautores incluyen: Alexandra Rundberg Nilsson, Raphaella Gatchalian y Sarah Kang, UC San Diego; Warren G. Tourtellote y Yi Zhang, Cedars-Sinai; los alemanes R. Aleman-Muench, Gavin Lewis, Weixuan Chen y Pejman Soroosh, Janssen Research & Development; y Melissa Luevanos, Dorit Trudler, Stuart A. Lipton, John Teijaro y Juan Carlos de la Torre, The Scripps Research Institute.

Divulgación: Michael Karin es el fundador de Elgia Pharmaceuticals, donde también es inventor y forma parte del consejo asesor. Karin también recibe apoyo para la investigación de Gossamer Bio, Janssen Pharmaceuticals y Merck.

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