Molécula similar a un fármaco apunta a nuevas estrategias para la terapia del cáncer

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Hace diez años, la secuenciación del genoma reveló una gran sorpresa: alrededor del 50 por ciento de los cánceres humanos están relacionados con mutaciones en lo que se conoce como reguladores epigenéticos, que controlan la actividad de los genes.

En un nuevo estudio en Biología química celular, un equipo de científicos dirigido por Oliver Bell de la USC y Stephen V. Frye de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill han desarrollado una nueva molécula similar a un fármaco capaz de contrarrestar los efectos de reguladores epigenéticos mutados que se sabe que provocan algunos tipos de cáncer incluido el linfoma.

Cómo los reguladores epigenéticos controlan la actividad de los genes

En las células sanas, los reguladores epigenéticos juegan un papel esencial: activan y desactivan la actividad de cientos de genes en la secuencia orquestada con precisión que dirige el desarrollo humano normal.

Uno de estos reguladores epigenéticos, EZH2, controla la inactivación transitoria de específicos? genes para permitir la maduración de las células inmunes. Sin embargo, el EZH2 mutado puede causar una represión persistente de estos genes, lo que impide que las células inmunitarias se desarrollen normalmente y, finalmente, las lleva a convertirse en tumores malignos.

La buena noticia es que, a diferencia de muchos otros tipos de mutaciones, las mutaciones cancerosas en los reguladores epigenéticos son potencialmente reversibles con fármacos terapéuticos. Con esto en mente, el primer autor Junghyun L. Suh y el equipo de investigación se propusieron diseñar una molécula similar a un fármaco para revertir la represión de genes causantes de cáncer de EZH2.

El papel de los «escritores» y «lectores»

Suh y sus colegas comenzaron por considerar el mecanismo por el cual EZH2 controla la represión genética. EZH2 actúa como un «escritor» que marca qué genes serán reprimidos. Un segundo regulador epigenético llamado CBX8 actúa como un «lector» que interpreta estos signos represivos y recluta mecanismos reguladores adicionales que en realidad desactivan los genes.

Comparado con este escritor, el lector CBX8 parece ser igualmente crítico para la proliferación de células cancerosas, pero es más superfluo para la función celular saludable. Esto significa que los medicamentos dirigidos al lector deberían tener menos efectos secundarios tóxicos en las células sanas de todo el cuerpo del paciente.

Para apuntar específicamente a CBX8, los investigadores primero diseñaron células madre de ratón en las que podían detectar fácilmente una gran cantidad de moléculas similares a fármacos. Estas células madre manipuladas se basaron en CBX8, que lee los signos depositados por EZH2 para reprimir un gen que produce una proteína fluorescente verde visible (GFP). Si las células madre mostraban activación del resplandor verde revelador, los científicos sabían que una molécula parecida a una droga había evitado con éxito que CBX8 leyera los signos represivos.

Apunta al «lector» para contrarrestar la mutación

Luego, los investigadores aprovecharon su conocimiento de CBX8 en varias iteraciones de moléculas similares a fármacos que se dirigieron a este lector en particular. Tomaron en consideración la intrincada estructura proteica de CBX, así como cómo se une al ADN y lee los signos represivos. Cuando lograron sintetizar una molécula poderosa que funcionó bien en células de ratón modificadas, pasaron a las pruebas en células cancerosas humanas.

«Cuando expusimos células de linfoma humano y cáncer colorrectal a nuestra molécula parecida a un fármaco recién sintetizada en el laboratorio, las células malignas dejaron de proliferar y comenzaron a comportarse más como células sanas», dijo el autor correspondiente del estudio, Oliver Bell, quien es profesor asistente en bioquímica y medicina molecular, biología de células madre y medicina regenerativa en la Facultad de Medicina Keck de la USC y miembro del Centro Oncológico Integral Norris de la USC.

«Nuestra molécula dirigida CBX8 tiene el efecto más potente que hemos visto hasta ahora en términos de bloquear la función del lector», agregó el autor correspondiente Stephen V. Frye, quien es el profesor distinguido Fred Eshelman y codirector del Centro de biología química integrativa y descubrimiento de fármacos en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. «Esto allana el camino para la exploración de terapias contra el cáncer relacionadas, así como para mejorar nuestra comprensión de la regulación epigenética en el desarrollo humano normal».

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Facultad de Medicina USC Keck. Original escrito por Cristy Lytal. Nota: el contenido se puede cambiar por estilo y longitud.

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