Nueva combinación de fármacos identificada para el cáncer de hígado a través de la pantalla CRISPR-Cas9 – ScienceDaily

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Un equipo de investigación de la Facultad de Medicina LKS de la Universidad de Hong Kong (HKUMed) ha reutilizado con éxito un fármaco aprobado, ifenprodil, un vasodilatador, para usarlo junto con el fármaco de primera línea sorafenib, aprobado por la FDA, para el tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC). Este estudio aprovechó su plataforma de detección CombiGEM-CRISPR v2.01 acelerar la búsqueda de las muchas combinaciones posibles de fármacos para inhibir objetivos con capacidad farmacológica en el genoma para el tratamiento del CHC. Los resultados se publican ahora en Investigación sobre el cáncer.

El cáncer de hígado es el sexto cáncer más común y la tercera causa principal de muerte por cáncer en el mundo. A pesar de la prometedora respuesta inicial a las terapias dirigidas molecularmente, los tumores a menudo son susceptibles al desarrollo de resistencia a los medicamentos. No es una excepción para el sorafenib, el pilar del tratamiento para el CHC, y las opciones de tratamiento disponibles son muy limitadas. La combinación de medicamentos es una estrategia para expandir las opciones de tratamiento del cáncer a fin de reducir el riesgo de resistencia a los medicamentos y recurrencia del tumor que a menudo ocurre en el autotratamiento. La simplicidad y precisión de CRISPR-Cas9, que utiliza ácidos ribonucleicos (ARN) guía para eliminar todos los genes en el genoma, lo convierten en una gran herramienta para identificar objetivos para el descubrimiento y desarrollo de fármacos potenciales.

Mediante el uso de la plataforma de detección CombiGEM-CRISPR v2.0 para generar knockouts de genes multiplexables, este estudio caracterizó rápidamente la supervivencia de las células tumorales después de knockouts genéticos duales en un conjunto de células vinculadas a códigos de barras de ADN que especifican el tipo de alteraciones genéticas que provocan. En lugar de utilizar la matriz de detección de drogas convencional que requiere la gestión de numerosos pocillos múltiples independientes, esta plataforma requiere solo una configuración experimental simple, ya que la cantidad de códigos de barras de ADN que lleva una gran población de células cultivadas en la misma placa de cultivo podría contarse en alto volumen a través de tecnologías de secuenciación de alto rendimiento. Mediante el cribado de genes y sus combinaciones cuyos resultados pueden traducirse directamente en combinaciones de fármacos utilizando fármacos existentes, es posible descubrir y reutilizar fármacos y combinaciones de fármacos no convencionales para el tratamiento del cáncer.

A través de una pantalla CRISPR-Cas9 combinatoria centrada en una serie de objetivos dopables cuya expresión está regulada al alza en las células madre del cáncer de HCC, el equipo de investigación de HKUMed identificó dos combinaciones que albergan un objetivo común conocido como NMDAR1 y sus objetivos emparejados son dos quinasas (FLT4 y FGFR3 ) de los cuales los dos fármacos inhibidores correspondientes son sorafenib de primera línea. En particular, la ablación genética de las combinaciones de genes identificados inhibe el crecimiento de las células de HCC y la capacidad de autorrenovación. Basándose en la base de datos The Cancer Genome Atlas, el equipo de investigación también reveló la importancia clínica de NMDAR1 en el CHC, en el que los pacientes con CHC con baja expresión de NMDAR1 muestran mejores resultados de supervivencia.

El equipo también reveló el efecto inhibidor mejorado de la combinación de fármacos correspondiente y sus mecanismos moleculares subyacentes. La administración conjunta de ifenprodil y sorafenib redujo significativamente el crecimiento celular y la troncalidad en múltiples líneas celulares de CHC, organoides derivados de pacientes y modelos de xenoinjertos tumorales. Además, el equipo también demostró que la regulación al alza de la respuesta proteica explicada, la activación de la detención del ciclo celular y la regulación a la baja de los genes asociados con la señalización y la potencia de WNT podrían explicar los efectos mejorados de la combinación de fármacos.

Ifenprodil se ha utilizado como vasodilatador en países como Japón y Francia con un historial de seguridad conocido en humanos. En combinación con la primera línea de sorafenib, el equipo de investigación de HKUMed demostró con éxito que este régimen de dos fármacos suprimió profundamente el crecimiento de las células del CHC y la capacidad de autorrenovación.

«La reutilización exitosa de medicamentos ahorra costos y tiempo que, de otro modo, se requeriría para desarrollar nuevos agentes terapéuticos con un perfil de eficacia y seguridad incierto. También aumenta la posibilidad de traducir clínicamente los resultados del mostrador a la cama del paciente como la combinación de medicamentos identificada. podría probarse fácilmente en estudios futuros para el tratamiento del CHC.Nuestro trabajo identificó una combinación de fármacos potencialmente útil para realizar más pruebas para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular mediante fármacos aprobados, que podrían salvar o prolongar la «vida» de los pacientes, dijo la Dra. Stephanie Ma. , profesor asociado de la Facultad de Ciencias Biomédicas, HKUMed, quien codirigió el estudio.

«La aplicación de la plataforma CombiGEM-CRISPR v2.0 ha ampliado nuestro alcance de investigación de combinaciones eficaces de objetivos viables y fármacos aprobados/reutilizados para el CHC de forma rápida y sencilla, y podría extenderse a otros tipos de cáncer y enfermedades», añadió el Dr. Alan Wong. Siu-lun, profesor asistente de la Facultad de Ciencias Biomédicas, HKUMed, quien codirigió la investigación.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por la universidad de hong kong. Nota: El contenido se puede cambiar por estilo y longitud.

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