Nueva diana terapéutica para la infección por C. difficile

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Un nuevo estudio allana el camino para el desarrollo de terapias de próxima generación para la prevención y el tratamiento de Clostridioides difficile infección (ICD), la causa más frecuente de infecciones gastrointestinales adquiridas en la atención de la salud y muerte en los países desarrollados.

Publicado hoy en Comunicaciones de la naturaleza, el estudio revela la primera estructura 3D del Clostridioides difficile toxina B (TcdB) en complejo con proteoglicano 4 condroitín sulfato (CSPG4), un receptor humano. El estudio fue codirigido por el autor principal Rongsheng Jin, PhD, profesor en el Departamento de Fisiología y Biofísica de la Facultad de Medicina de la Universidad de California, Irvine, y Min Dong, PhD, profesor asociado de la Facultad de Medicina de Harvard.

“TcdB es una de las dos contrapartes C. difícil exotoxinas, que son los principales factores de virulencia responsables de la propagación de C. difícil “, explicó Jin.” La TcdB por sí sola es capaz de causar el espectro completo de enfermedades asociadas con la ICD en los seres humanos “.

Estudios anteriores habían identificado a CSPG4 como un receptor potencial para TcdB, sin embargo, se desconocían la relevancia fisiopatológica y los detalles moleculares. Los resultados de este nuevo estudio revelan un sitio de unión único que involucra a TcdB y CSPG4 y también muestran que los residuos de unión de CSPG4 están altamente conservados en la mayoría de las variantes de TcdB conocidas hasta la fecha.

La CDI se ha convertido en la causa más común de diarrea asociada a antibióticos y muerte asociada a gastroenteritis en los países desarrollados, causando aproximadamente 223,900 infecciones, 12,800 muertes y $ 1 mil millones en costos de atención médica en los Estados Unidos en 2017. Está clasificado como uno de los las cinco principales “amenazas urgentes” de los CDC. También existe una creciente preocupación mundial en torno a la aparición de hipervirulentes que se propagan rápidamente. C. difícil cepas, que recuerdan a la actual pandemia de COVID.

“Lo que estos nuevos hallazgos nos dicen es que un cebo que imita a CSPG4 diseñado racionalmente podría neutralizar las principales variantes de TcdB, proporcionando una ruta terapéutica única para combatir algunos de los hipervirulentes. C. difícil “, dijo Jin. En contraste, los investigadores también revelaron que el mecanismo terapéutico del bezlotoxumab, el único anticuerpo anti-TcdB aprobado por la FDA, es sensible al escape de mutaciones en ciertas cepas bacterianas.

El estándar actual de atención para la ICD implica tratamientos que utilizan antibióticos de amplio espectro, que a menudo conducen a recaídas frecuentes de la enfermedad. Si bien bezlotoxumab puede reducir la tasa de recurrencia de CDI en algunos pacientes, los resultados de este y algunos estudios anteriores indican que tiene una potencia más débil contra algunas variantes de TcdB.

“Diseñamos un cebo que imita a CSPG4 basado en la estructura 3D que observamos, que podría neutralizar las principales variantes de TcdB y es superior al bezlotoxumab sobre una variante principal de TcdB de una cepa hipervirulenta (TcdB2) en nuestros estudios. Como receptor celular altamente conservado de TcdB, sería difícil para TcdB escapar de una molécula de cebo CSPG4, ya que cualquier mutación que interrumpa la unión de la toxina al cebo también interrumpiría la unión a sus receptores nativos “, dijo Jin.

El equipo de investigadores también desarrolló una familia de terapias de proteínas recombinantes basadas en estos nuevos hallazgos, así como en un descubrimiento previo sobre cómo TcdB reconoce otro receptor Frizzled humano (FZD).

“Ahora estamos examinando las características terapéuticas de estas nuevas moléculas de antitoxina y creemos que podrían proporcionar protección y neutralización de amplio espectro contra las variantes de TcdB más conocidas, mejorando así las terapias de anticuerpos existentes para la ICD”, dijo Jin, cuyo equipo presentó una patentar. sobre estas moléculas neutralizantes.

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