Nueva información a nivel atomístico sobre el tiempo de residencia del objetivo del fármaco – ScienceDaily

Cuando una molécula de fármaco se une a su proteína objetivo, permanece unida durante algún tiempo antes de disolver el objetivo. El tiempo real durante el cual una molécula de fármaco permanece unida a su objetivo varía entre los compuestos. La duración del complejo fármaco-objetivo puede jugar un papel crucial en la eficacia del fármaco, ya que un largo tiempo de residencia del objetivo puede, en algunos casos, ser importante para la eficacia del fármaco. Por lo tanto, la comprensión de sus causas subyacentes permite un diseño de fármacos más racional.

En el nuevo estudio, investigadores de la Universidad del Este de Finlandia y la Universidad de Tübingen identificaron los elementos clave que determinan un tiempo de residencia objetivo largo o corto entre inhibidores de quinasa de molécula pequeña similares a nivel atomístico. Los resultados fueron publicados en Comunicaciones de la naturaleza.

Docenas de inhibidores de cinasa de molécula pequeña ya han sido aprobados para uso clínico, la mayoría de ellos para el tratamiento del cáncer.

«Inicialmente, estábamos interesados ​​​​en qué causa la discrepancia del tiempo de residencia objetivo entre dos inhibidores de quinasa de molécula pequeña similares», dice el investigador principal y autor principal Tatu Pantsar de la Universidad del Este de Finlandia.

El equipo del Prof. Stefan Laufer de la Universidad de Tübingen ha diseñado, sintetizado y caracterizado biológicamente varios inhibidores de quinasa de molécula pequeña para una proteína quinasa llamada p38a MAPK, lo que permitió esta investigación.

«En el estudio, nos enfocamos en dos inhibidores de quinasa de molécula pequeña que son equipotentes en los ensayos de enzimas aisladas pero muestran diferencias en sus tiempos de residencia objetivo, es decir, cuánto tiempo un inhibidor de quinasa de molécula pequeña se une a la proteína objetivo. descubrió que el inhibidor con un tiempo de permanencia más largo en el objetivo era más potente cuando se probó en células ”, dice Pantsar.

En el estudio, los investigadores estudiaron y compararon los inhibidores de la quinasa de molécula pequeña con su proteína objetivo mediante simulaciones por computadora que se realizaron en supercomputadoras finlandesas.

La proteína se comporta de manera diferente dependiendo del inhibidor unido.

«Las simulaciones sugieren que cuando un inhibidor de molécula pequeña se une a la proteína, la proteína es más dinámica cuando se une al inhibidor de tiempo de residencia corto. Esto básicamente significa que la proteína se mueve más cuando se une a la proteína». inhibidor de tiempo, y menos cuando se une inhibidor de tiempo de residencia largo «, dice Pantsar.

Las moléculas de agua tienen un gran impacto en el tiempo de residencia del objetivo del fármaco.

«Estas diminutas pero abundantes moléculas de agua que rodean la proteína parecen ser realmente importantes. Cuando el inhibidor disuelve la proteína, las moléculas de agua ocuparán su lugar en el sitio de unión».

En las simulaciones, el inhibidor de tiempo de residencia largo estuvo menos expuesto a las moléculas de agua y la energía requerida por las moléculas de agua para volver a ocupar el sitio de unión del inhibidor de tiempo de residencia largo fue mucho mayor. Esto da como resultado una barrera de energía más alta para que el inhibidor se disocie de su objetivo y, por lo tanto, en una vida más larga del complejo fármaco-objetivo.

Las observaciones sobre el comportamiento de las proteínas objetivo y el papel de las moléculas de agua también se confirmaron con un inhibidor de quinasa de molécula pequeña estructuralmente diverso que tiene un tiempo de residencia extremadamente corto.

Los hallazgos pueden ser útiles en las primeras etapas del diseño de fármacos.

«Ahora que comprendemos mejor las razones a nivel atomístico que definen el tiempo de residencia del fármaco, permite un diseño más racional de moléculas pequeñas que se pueden aplicar en un proyecto de descubrimiento de fármacos si se desea un tiempo de residencia objetivo prolongado. Debe recordarse que el tiempo de permanencia objetivo es solo un aspecto del muy complejo y difícil proceso de diseño de fármacos, donde se deben considerar una multitud de cosas diferentes ”, concluye Pantsar.

En la Universidad del Este de Finlandia, la investigación se llevó a cabo en la Facultad de Farmacia y dentro de la Comunidad de Investigación DrugTech. La investigación fue posible gracias a los recursos computacionales proporcionados por CSC – Centro de TI para la Ciencia de Finlandia.