Nuevo objetivo relevante para el inhibidor de PARP talazoparib

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Los fármacos que se dirigen a proteínas específicas han mejorado significativamente los resultados de los pacientes en una amplia gama de tipos de cáncer; sin embargo, los pacientes a menudo desarrollan resistencia a los fármacos y recidiva tumoral. Existe una gran necesidad insatisfecha de identificar nuevos objetivos que podrían utilizarse para el desarrollo de fármacos. En un nuevo estudio publicado en Cell Chemical Biology, investigadores del Moffitt Cancer Center informan sobre la identificación de un nuevo objetivo para el fármaco inhibidor de PARP talazoparib y muestran que el tratamiento combinado con talazoparib y el inhibidor WEE1 adavosertib produce efectos anticancerígenos mejorados.

La proteína PARP1 es una molécula importante involucrada en la reparación del daño del ADN en las células. Los científicos han descubierto que los medicamentos que bloquean la actividad de reparación de PARP1 pueden causar la muerte celular en cánceres que tienen mutaciones genéticas adicionales en sus vías de reparación. En los últimos años se han aprobado varios fármacos que inhiben la actividad de PARP1 para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama y de ovario con mutaciones en el BRCA1 / 2 genes, incluidos los medicamentos olaparib, rucaparib, niraparib y, más recientemente, talazoparib. Los inhibidores de PARP también han mostrado actividad en el cáncer de pulmón de células pequeñas; Sin embargo, no está claro cómo funcionan los inhibidores de PARP en estos tipos de tumores, ya que no tienen mutaciones en BRCA1 / 2.

Los investigadores del Centro de excelencia para el cáncer de pulmón de Moffitt querían determinar cómo funcionan los inhibidores de PARP en el cáncer de pulmón de células pequeñas e identificar otros posibles objetivos farmacológicos. En lugar de utilizar enfoques típicos para identificar nuevos objetivos de fármacos que se centran en genes únicos, utilizaron un enfoque de proteómica química para determinar si los inhibidores de PARP pueden dirigirse a proteínas distintas de PARP1.

Los investigadores realizaron una serie de experimentos de laboratorio y encontraron que de los cuatro inhibidores de PARP aprobados para el tratamiento del cáncer de mama y de ovario, el talazoparib tenía la mayor actividad entre un grupo de líneas celulares de cáncer de pulmón de células pequeñas. Descubrieron que, a diferencia de otros inhibidores de PARP, talazoparib también se une e inhibe la proteína PARP16. Esto sugiere que una posible razón de la fuerte actividad de talazoparib en células específicas de cáncer de pulmón de células pequeñas es su capacidad para dirigirse tanto a PARP1 como a PARP16. Los investigadores confirmaron que los enfoques genéticos dirigidos a PARP16 en combinación con otro inhibidor de PARP, olaparib, condujeron a una mayor actividad anticancerosa en el cáncer de pulmón de células pequeñas y otros cánceres, como el sarcoma de Ewing.

Los investigadores querían determinar más a fondo si la combinación de talazoparib con otros fármacos podría ser eficaz en el cáncer de pulmón de células pequeñas. Realizaron una detección de drogas con 240 compuestos específicos y encontraron que el mayor impacto fue con el inhibidor de WEE1 / PLK1 adavosertib. También demostraron que el tratamiento combinado con talazoparib y adavosertib dio como resultado un aumento de los efectos anticancerosos y confirmaron que dirigirse a PARP16 con enfoques genéticos combinados con el tratamiento con olaparib y adavosertib resultó en una viabilidad celular reducida en comparación con ambos enfoques solos.

«Creemos que PARP16, especialmente en combinación con PARP1, es un objetivo anticanceroso atractivo para cánceres con necesidades médicas importantes no cubiertas, como el cáncer de pulmón de células pequeñas», dijo Uwe Rix, Ph.D., autor principal y miembro asociado de la departamento de descubrimiento de fármacos de Moffitt. «Aunque recientemente se ha demostrado que la combinación de olaparib con adavosertib tiene una actividad preclínica prometedora y actualmente se encuentra bajo investigación clínica, es posible que la combinación de adavosertib con el inhibidor de talazoparib doble PARP1 / PARP16 pueda ser incluso más beneficiosa».

Rix dice que su descubrimiento puede tener potencial para otros cánceres, pero se necesita más investigación.

El estudio fue financiado por el Instituto Nacional del Cáncer (R01 CA181746, R50 CA211447, P30 CA076292), la Fundación V y Miles for Moffitt.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute. Nota: El contenido se puede cambiar por estilo y longitud.

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