Nuevos conocimientos sobre la biología del cáncer de pulmón y los posibles objetivos farmacológicos surgen de un estudio que integra la genómica y la proteómica – ScienceDaily

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El cáncer de pulmón sigue siendo la principal causa de muerte asociada al cáncer en los Estados Unidos y en todo el mundo. Los pacientes con un subtipo llamado adenocarcinoma de pulmón (LUAD) se han beneficiado del desarrollo de nuevos fármacos dirigidos, pero la búsqueda de nuevas terapias eficaces para otro subtipo llamado cáncer de pulmón de células escamosas (LSCC) se ha reducido en gran medida.

Para obtener más información sobre la base biológica de LSCC, un equipo dirigido por investigadores del Broad Institute of MIT y Harvard y el Clinical Proteomics Tumor Analysis Consortium (CPTAC) del National Cancer Institute, incluidos colaboradores de Baylor College of Medicine, desarrolló el más grande y más mapa molecular completo hasta la fecha de LSCC. Su esfuerzo, descrito en Celda, reúne datos de proteómica, transcriptómica y genómica en una vista detallada «proteogenómica» de LSCC. El análisis de estos datos reveló nuevos objetivos farmacológicos potenciales, vías de regulación inmunitaria que podrían ayudar al cáncer a evadir las inmunoterapias e incluso un nuevo subtipo molecular de LSCC. Los datos del estudio están disponibles en el portal CPTAC (https://proteomics.cancer.gov/data-portal).

«Los pacientes con carcinoma de células escamosas de pulmón tienen opciones de tratamiento muy limitadas e incluso un éxito modesto en la comprensión de esta enfermedad podría marcar una diferencia en la vida de las personas», dijo Shankha Satpathy, líder del grupo en el equipo de proteómica del Broad Institute. coautor correspondiente en el Celda estudio con los co-primeros autores Karsten Krug y Pierre Jean Beltran de Broad y Sara Savage de Baylor. «Esperamos que la comunidad investigadora, desde científicos básicos hasta oncólogos en ejercicio, utilice este nuevo recurso para probar hipótesis, estimular más investigaciones y abrir nuevas vías basadas en datos para diseñar ensayos clínicos que, a largo plazo, podrían beneficiar a los pacientes. . «

Oportunidades dirigidas

En su estudio, el equipo analizó el ADN, el ARN, las proteínas y las modificaciones de proteínas postraduccionales (PTM, es decir, fosforilación, acetilación y ubiquitilación) de 108 tumores antes del tratamiento y los comparó con tejido normal. Entre las oportunidades que vieron para desarrollar nuevos tratamientos LSCC, los investigadores identificaron el gen NSD3 como posible objetivo para los tumores que albergan copias adicionales de FGFR1, otro gen que a menudo se duplica o amplifica en LSCC. Los esfuerzos anteriores han intentado sin éxito apuntar FGFR1 directamente. Los resultados proteogenómicos del equipo sugieren que NSD3 podría ser fundamental para el crecimiento tumoral y la supervivencia en estos tumores, lo que lo convierte en un objetivo terapéutico potencial.

También observaron un subconjunto de pacientes cuyos tumores mostraron baja expresión de p63 pero alta expresión de survivina, una proteína que regula la proliferación celular y la muerte celular y es el objetivo de ensayos clínicos en otros tipos de cáncer.

Además, los datos del equipo sugirieron que los tumores provocados por la sobreexpresión del factor de transcripción SOX2 pueden ser vulnerables a los tratamientos dirigidos contra modificadores de cromatina como LSD1 y EZH2. SOX2 en sí mismo se considera generalmente un objetivo «indestructible»; Las observaciones del equipo indican una oportunidad para desarrollar una solución terapéutica.

«Los datos de proteómica y PTM nos ayudan a ver los efectos funcionales del genoma», explicó Michael Gillette, líder del grupo de proteómica en Broad, médico de cabecera en medicina pulmonar y de cuidados intensivos en el Hospital General de Massachusetts y coautor principal del estudio con Steven Carr y DR Mani de Broad y Bing Zhang de Baylor. Comprender qué niveles de proteínas se ven afectados por las alteraciones del número de copias y cómo las mutaciones afectan la expresión de las proteínas y la actividad de la vía proporciona información sobre la biología del cáncer.

«A menudo, estos conocimientos sugieren opciones de tratamiento inexploradas o subpoblaciones específicas que podrían beneficiarse de tratamientos específicos», agregó. «Esto es especialmente importante con una enfermedad como la LSCC, donde han fallado tantos ensayos clínicos».

Exploraciones inmunes

Aunque la inmunoterapia representa el mayor avance en la terapia de LSCC en décadas, los resultados de los pacientes están a la zaga de los observados con LUAD; sólo una minoría de pacientes con LSCC muestra respuestas a largo plazo. Basándose en sus datos proteogenómicos, el equipo presentó una imagen detallada del panorama inmunológico de LSCC, destacando varias vías de regulación inmunológica que podrían servir como puntos de destino. Específicamente, su análisis destacó un subconjunto de tumores que mostraban marcadores asociados con la respuesta a los inhibidores de puntos de control inmunitarios (como los bloqueadores de PD-1 / PD-L1) y la evasión inmunitaria, proporcionando algunas pistas sobre por qué los resultados de la inmunoterapia son tan erráticos entre los pacientes de LSCC. .

«Una comprensión más profunda del panorama inmunológico de los tumores LSCC podría conducir en última instancia a inmunoterapias y marcadores más efectivos para la estratificación del paciente», dijo Zhang, profesor del Centro de Senos Lester and Sue Smith y del Departamento de Genética Molecular y Humana de Baylor.

Se revela desregulación metabólica y diafonía

La ubiquitilación es un proceso mediante el cual la célula marca las proteínas con otra pequeña proteína llamada ubiquitina (o sus parientes bioquímicos) para dirigirlas a la destrucción. Aunque este proceso es importante para el funcionamiento normal, si se desregula, puede contribuir o provocar una enfermedad. El equipo de Broad desarrolló previamente UbiFast, una tecnología que permite el análisis a gran escala y de alto rendimiento de la ubiquitilación en muestras de tejido de pacientes. Aplicado a LSCC, UbiFast reveló una regulación compleja de vías metabólicas como la glucólisis y el estrés oxidativo impulsado por diafonía molecular basada en la ubiquitilación (o modificaciones similares a la ubiquitina) y otras dos formas de modificación de proteínas, la fosforilación (que modifica la actividad enzimática o catalítica de un proteína) y acetilación (que puede afectar la estructura, actividad, localización y estabilidad de una proteína).

Surge un nuevo subtipo

Los esfuerzos anteriores han identificado cuatro subtipos moleculares de LSCC utilizando genómica, correspondientes a distintos tipos y procesos de células. Con su perspectiva proteómica, el equipo de investigación no solo obtuvo una comprensión más profunda de las señales inmunes, metabólicas y proliferativas asociadas con estos subtipos, sino que también descubrió un nuevo subtipo de transición epitelio-mesenquimal. Las células de este nuevo tipo, señalaron, pueden tener un mayor potencial para hacer metástasis, pero también exhiben vías moleculares activas impulsadas por quinasas que podrían ser dirigidas terapéuticamente.

«Esto es notable porque los tumores LSCC generalmente carecen de los tipos de alteraciones de la quinasa que se encuentran en LUAD que han sido la base para el desarrollo de un amplio espectro de inhibidores terapéuticos», dijo Ana Robles, directora del programa en la Oficina del Cáncer. el NCI.

Los colaboradores del estudio llevaron a cabo su trabajo bajo los auspicios de CPTAC, un esfuerzo multidisciplinario / multiinstitucional patrocinado por el NCI para acelerar la comprensión de las bases moleculares del cáncer mediante la aplicación de análisis proteogenómicos a gran escala. Este trabajo se basa en estudios anteriores del CPTAC y del Consorcio Internacional de Proteogenómica del Cáncer sobre LUAD. Todos los conjuntos de datos generados por CPTAC están disponibles para la comunidad investigadora como un recurso público único que proporciona una base excepcional para guiar investigaciones futuras y apoyar el desarrollo de modalidades terapéuticas en LSCC y otros cánceres.

«Estudios como el nuestro y otros de la red CPTAC y más allá están demostrando cada vez más la importancia de realizar análisis multiómicos e integradores de tumores para proporcionar una comprensión más detallada y matizada del cáncer», dijo Carr, director senior de proteómica en Broad . «Estos estudios ya han revelado nuevos objetivos para la intervención terapéutica no reconocidos previamente».

El apoyo para este estudio fue proporcionado por el Consorcio de Análisis de Tumores de Proteómica Clínica del Instituto Nacional del Cáncer.

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