Nuevos mecanismos moleculares y biomarcadores cruciales en el cáncer de ovario

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La facultad de UT Southwestern ha descubierto lo que parece ser un talón de Aquiles en los cánceres de ovario, así como nuevos biomarcadores que podrían indicar qué pacientes son las mejores candidatas para posibles nuevos tratamientos.

El descubrimiento, publicado en la revista Celda, se hizo en parte utilizando una herramienta de investigación inventada en un laboratorio de UT Southwestern en el Cecil H. and Ida Green Center for Reproductive Biology Sciences.

La investigación fue dirigida por W. Lee Kraus, Ph.D., profesor de obstetricia, ginecología y farmacología y miembro del Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.

«Muchos investigadores están tratando de encontrar adicciones en los tumores preguntándose por qué una célula cancerosa amplifica un gen, aumenta los niveles de una proteína o regula al alza una vía celular crítica. Estos cambios le dan al cáncer una ventaja selectiva, pero al mismo tiempo pueden convertirse en un talón. Aquiles, algo que, si la alteración fuera bloqueada, mataría el cáncer o detendría su crecimiento «, dijo.

El Dr. Kraus y su equipo, incluido el autor principal Sridevi Challa, Ph.D., investigador postdoctoral en el laboratorio, encontraron que los tumores de ovario amplifican masivamente una enzima, NMNAT-2, que produce NAD +. NAD + es el sustrato de una familia de enzimas llamadas PARP, que modifican químicamente las proteínas con la ADP-ribosa de NAD +. En este estudio, el equipo descubrió que un miembro de la familia PARP, PARP-16, usa NAD + para modificar los ribosomas, las máquinas de síntesis de proteínas de la célula.

Un desafío para este trabajo fue que un solo grupo de ADP-ribosa unido a una proteína es difícil de detectar. El Dr. Kraus y su equipo superaron este problema mediante el desarrollo de un reactivo de detección de mono sintético (ADP-ribosa) compuesto de dominios de proteínas fusionadas de forma natural, que se puede utilizar para detectar proteínas ADP-ribosiladas en células y muestras de pacientes.

En colaboración con los médicos de UT Southwestern, dirigidos por Jayanthi Lea, MD, profesor de obstetricia y ginecología y miembro del Simmons Cancer Center, el Dr. Kraus y su equipo examinaron muestras de pacientes con cáncer de ovario humano utilizando el reactivo de detección. Mono (ADP-ribosa ) para identificar aquellos con niveles bajos o altos de mono (ADP-ribosa).

«Pudimos demostrar que cuando los ribosomas son mono (ADP-ribosil) en las células de cáncer de ovario, la modificación cambia la forma en que traducen los ARNm en proteínas», dijo el Dr. Kraus. «Los tumores de ovario amplifican NMNAT-2 para aumentar los niveles de NAD + disponibles para PARP-16 a mono ribosomas (ADP-ribosyl) ato, dándoles una ventaja selectiva al permitirles ajustar los niveles de traducción y prevenir la agregación de proteínas tóxicas. Pero esa ventaja selectiva también se convierte en su talón de Aquiles. Son dependientes de NMNAT-2, por lo que la inhibición o reducción de NMNAT-2 inhibe el crecimiento de las células cancerosas «.

Este estudio identificó mono (ADP-ribosa) y NMNAT-2 como posibles biomarcadores para los cánceres de ovario, lo que puede permitir a los médicos determinar qué pacientes con cáncer de ovario pueden responder bien y cuáles no. Incluso a más pacientes con cáncer de ovario les iría bien si se desarrollara un inhibidor de PARP-16, que bloquea el mono ribosoma (ADP-ribosilo).

El Dr. Kraus, un experto en PARP, dijo que la ciencia médica ha tenido mucho éxito en el desarrollo de inhibidores de PARP-1 aprobados por la FDA y es probable que sea un inhibidor de PARP-16.

«Actualmente no hay inhibidores de PARP-16 en ensayos clínicos, pero los laboratorios académicos y la industria farmacéutica están desarrollando inhibidores específicos y potentes de PARP-16. Tal fármaco podría ser una terapia eficaz para el tratamiento de cánceres de ovario», ha declarado. .

El Dr. Kraus es fundador y consultor de Ribon Therapeutics Inc. y ARase Therapeutics Inc. También es copropietario de la patente estadounidense 9.599.606 que cubre el reactivo de detección mono (ADP-ribosa), que ha sido autorizado y vendido por EMD Millipore.

«La investigación del Dr. Kraus no es solo un avance importante en la ciencia básica. Es una verdadera promesa para los investigadores clínicos y los profesionales de la atención del cáncer porque muestra un biomarcador y un camino al que podría apuntar un medicamento futuro. Que la tecnología desarrollada en su laboratorio ayudó “Hacer estos descubrimientos muestra cómo nuestra facultad se basa en sus hallazgos para abrir nuevos horizontes”, dijo Carlos L. Arteaga, MD, Director de Simmons Cancer Center.

Otros investigadores que contribuyeron a este estudio incluyen a Beman R. Khulpateea, Tulip Nandu, Cristel V. Camacho, Keun W. Ryu, Hao Chen y Yan Peng.

El trabajo de investigación fue financiado por una subvención de los Institutos Nacionales de Salud / Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (R01 DK069710) y fondos del Cecil H. and Ida Green Center for Reproductive Biology Sciences Endowment en Kraus, y un posdoctorado beca de la Ovarian Cancer Research Alliance (GAA202103-0003) en Challa.

El Dr. Arteaga tiene la Cátedra Distinguida Lisa K. Simmons en Oncología Integral. Kraus tiene la Cátedra Distinguida Cecil H. e Ida Green en Ciencias de la Biología Reproductiva. La Dra. Lea tiene la Cátedra Distinguida de Oncología Ginecológica de Patricia Duniven Fletcher.

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