Nuevos métodos para estudiar el daño y la reparación del ADN del genoma completo

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Investigadores de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) han descubierto regiones específicas dentro del ADN de las neuronas que acumulan un cierto tipo de daño (llamadas roturas monocatenarias o SSB). Esta acumulación de SSB parece ser exclusiva de las neuronas y desafía lo que se entiende generalmente sobre la causa del daño del ADN y sus posibles implicaciones en las enfermedades neurodegenerativas.

Debido a que las neuronas requieren cantidades significativas de oxígeno para funcionar correctamente, están expuestas a altos niveles de radicales libres, compuestos tóxicos que pueden dañar el ADN dentro de las células. Normalmente, este daño se produce de forma aleatoria. Sin embargo, en este estudio, el daño dentro de las neuronas a menudo se encontró dentro de regiones específicas del ADN llamadas “potenciadores” que controlan la actividad de los genes cercanos.

Las células completamente maduras, como las neuronas, no necesitan que todos sus genes estén activos al mismo tiempo. Una forma en que las células pueden controlar la actividad genética implica la presencia o ausencia de una etiqueta química llamada grupo metilo en un bloque de construcción específico del ADN. Un análisis más detallado de las neuronas reveló que se produjo un número significativo de SSB cuando se eliminaron los grupos metilo, lo que normalmente hace que ese gen esté disponible para la activación.

Una explicación propuesta por los investigadores es que la eliminación del grupo metilo del ADN crea un SSB, y las neuronas tienen múltiples mecanismos de reparación listos para reparar ese daño a medida que ocurre. Esto desafía la sabiduría común de que el daño al ADN es inherentemente un proceso que debe prevenirse. En cambio, al menos en las neuronas, es parte del proceso normal de activación y desactivación de genes. Además, implica que los defectos en el proceso de reparación, no el daño del ADN en sí, pueden conducir potencialmente a enfermedades del desarrollo o neurodegenerativas.

Este estudio fue posible gracias a la colaboración entre dos laboratorios de los NIH: uno dirigido por Michael E. Ward, MD, Ph.D. en el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS) y el otro por Andre Nussenzweig, Ph. .D. Del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). El Dr. Nussenzweig ha desarrollado un método para mapear errores de ADN dentro del genoma. Esta técnica altamente sensible requiere una cantidad considerable de células para funcionar de manera efectiva, y el laboratorio del Dr. Ward ha proporcionado la experiencia para generar una gran población de neuronas utilizando células madre pluripotentes inducidas (iPSC) derivadas de un donante humano. Keith Caldecott, Ph.D. de la Universidad de Sussex también ha aportado su experiencia en vías de reparación de roturas de hebra única.

Los dos laboratorios ahora están analizando más de cerca los mecanismos de reparación involucrados en la reversión neuronal de SSB y la posible conexión con la disfunción y degeneración neuronal.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por NIH / Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares. Nota: El contenido se puede cambiar según el estilo y la longitud.

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