Objetivo terapéutico potencial identificado – ScienceDaily

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Un gen llamado DOT1L parece desempeñar un papel en la progresión y la gravedad del cáncer de ovario, y los inhibidores de la enzima DOT1L pueden ofrecer un nuevo enfoque terapéutico para la enfermedad, dicen investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham en un estudio publicado en la revista. Oncogénesis.

La necesidad es clara: a pesar de décadas de trabajo para desarrollar nuevas modalidades de tratamiento, la supervivencia a cinco años de las pacientes con cáncer de ovario avanzado está entre el 10 y el 30%.

Otros han descubierto que DOT1L se sobreexpresa en diferentes cánceres, y un trabajo clínico reciente ha demostrado una actividad antiproliferativa sinérgica para un inhibidor de DOT1L contra la leucemia reordenada de MLL.

Investigadores de la UAB, liderados por Romi Gupta, Ph.D., profesor asistente de bioquímica y genética molecular, ahora muestran que DOT1L promueve el crecimiento de tumores de cáncer de ovario al estimular las vías metabólicas pro-tumorigénicas y bloquear la muerte celular programada llamada apoptosis.

Gupta y sus colegas examinaron primero los conjuntos de datos de los pacientes. Descubrieron que la expresión de DOT1L era significativamente mayor en los tejidos de pacientes con cáncer de ovario que en los tejidos de pacientes sanas. Además, los pacientes con tumores de ovario que tenían una expresión alta de DOT1L exhibieron una supervivencia libre de progresión más corta y tasas de supervivencia general más cortas que las pacientes cuyos tumores de ovario tenían una expresión de DOT1L más baja.

DOT1L es una histona metiltransferasa que metila epigenéticamente la histona H3 lisina 79 en la cromatina y esto altera la expresión génica en las células. Los investigadores de la UAB encontraron que EPZ-5676, un inhibidor de DOT1L que se ha utilizado en varios ensayos clínicos para tratar la leucemia reordenada de MLL, pudo bloquear el crecimiento de células de cáncer de ovario cultivadas. EPZ-5676 también bloqueó significativamente el crecimiento tumoral de cáncer de ovario subcutáneo en un modelo de xenoinjerto de ratón.

Mecánicamente, la inhibición de DOT1L redujo la expresión de varios genes necesarios para las vías biosintéticas y redujo los niveles de metabolitos biosintéticos esenciales en las células de cáncer de ovario. La inhibición de DOT1L también incrementó los genes involucrados en la muerte celular programada, lo que aumentó la muerte celular por apoptosis para células de cáncer de ovario cultivadas. La inhibición farmacológica de DOT1L también incrementó la expresión del ligando para las células asesinas naturales en algunas de las líneas celulares de cáncer de ovario probadas.

Estos cambios de expresión génica observados en células tratadas con inhibidores de DOT1L sugieren, por tanto, que la sobreexpresión de DOT1L en el cáncer de ovario conduce a un suministro abundante de los metabolitos necesarios para el rápido crecimiento tumoral y también protege contra la muerte de las células tumorales causada por apoptosis o por el ataque de células asesinas naturales.

«Nuestros hallazgos sugieren que DOT1L podría ser un objetivo farmacológico tratable farmacológicamente para la terapia del cáncer de ovario», dijo Gupta. «También será útil en combinación con otros agentes inmunoterapéuticos para mejorar aún más su eficacia en el tratamiento del cáncer de ovario».

Los coautores con Gupta para el estudio, «Telomeric Silencing Destroyer 1-like promueve el crecimiento del tumor de cáncer de ovario al estimular las vías metabólicas pro-tumorigénicas y bloquear la apoptosis», son Suresh Chava, Suresh Bugide e Yvonne JK Edwards, Departamento de Bioquímica y Molecular de la UAB Genética.

El apoyo provino de las subvenciones CA230815-02 y CA248913-01 de los Institutos Nacionales de Salud.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Universidad de Alabama en Birmingham. Original escrito por Jeff Hansen. Nota: El contenido se puede cambiar por estilo y longitud.

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