Para los pacientes con glioma, un gen mutado puede cascar la puerta a nuevas opciones de tratamiento – ScienceDaily

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Un gen mutado afecta el crecimiento de células tumorales cerebrales en adultos jóvenes, lo que indica sensibilidad a una nueva estrategia de tratamiento, según ha descubierto un equipo de investigadores del Centro de Cáncer Rogel de la Universidad de Michigan. Estos resultados, publicados recientemente en Informes celulares, presentan posibilidades de terapias más efectivas para pacientes con glioma con esta mutación genética.

El gen que codifica la proteína ATRX está mutado en poco más de la mitad de los pacientes adultos jóvenes con glioma de alto grado, más comúnmente en adolescentes y adultos de hasta 40 años de edad. Aunque algunos estudios han proporcionado sugerencias sobre por qué ATRX muta en los gliomas, quedan muchas preguntas y los investigadores no han podido usar medicamentos para combatir la mutación. «Todavía estamos aprendiendo por qué afecta a esta población con tanta frecuencia y cómo afecta la respuesta a las terapias dirigidas», dijo Carl Koschmann, MD, neurooncólogo pediátrico del UM Rogel Cancer Center y el UM CS Mott Children’s Hospital, investigador de Chad. Carr Pediatric Brain Tumor Center e investigador principal del estudio.

Esta investigación ha brindado a Koschmann y su equipo más información sobre cómo funciona el mutante ATRX en las células de glioma y sus interacciones con una clase de medicamentos llamados inhibidores de la ATM. Descubrieron que las células de glioma con ATRX mutado tienen menos cantidad y actividad de una proteína llamada Checkpoint Kinase 1 (Chk1), que regula la división de las células de glioma. «Básicamente es una proteína titiritera», dijo. «Cuando no tienes suficiente Chk1, tienes un ciclo celular desregulado».

La radiación generalmente evita que las células se ciclen y se dividan, y las células sanas y las células de glioma usarán este tiempo para sanar su ADN dañado y mantener la fuerza celular. Pero esos controles no existen con las células mutadas ATRX. Después de la radiación, las células mutadas continúan circulando y tienen una capacidad limitada para reparar su ADN. Esto hace que las células sean más reactivas a la radiación, pero en lugar de eliminarse por completo, Koschmann y su equipo descubrieron que otro gen de punto de control, el punto de control quinasa 2 (Chk2), se «llena» cuando se silencia Chk1, lo que permite que las células mutadas sobrevivan a la radiación para cierto punto.

Con este conocimiento, el equipo investigó cómo los sensibilizadores a la radiación (medicamentos que se toman junto con la radiación) interactuarían con las células ATRX mutantes y se dirigirían a esta biología única.

En un estudio anterior, Koschmann y sus colegas del laboratorio de Castro-Lowenstein descubrieron que la radiación es un tratamiento eficaz para los pacientes con glioma que tienen un gen ATRX mutado. Plantearon la hipótesis de que la incorporación de inhibidores de la ATM, una clase de sensibilizadores a la radiación, que impedían que Chk2 compensara a una Chk1 inactiva, aumentaría la eficacia de la radioterapia en muestras de laboratorio de ratones.

«Estábamos abrumados con los datos», dijo Koschmann. «Cuando añadimos inhibidores de la ATM a un curso estándar de radiación para ratones con gliomas con ATRX mutado, vimos tasas de supervivencia mucho más largas: tres veces la tasa de supervivencia del uso de radioterapia sola. No lo vemos en gliomas con ATRX no mutado. glioma (tipo salvaje). Los inhibidores de la ATM desactivan prácticamente el único punto de control que queda. Las células mutadas con ATRX no pueden soportar el daño».

Koschmann explica que la dificultad en el tratamiento de tumores cerebrales, a diferencia de otros cánceres en otras partes del cuerpo, radica en la barrera hematoencefálica, que solo puede cruzar alrededor del 5 por ciento de los medicamentos. Para Koschmann y su equipo, gran parte de su investigación sobre los inhibidores de la ATM se centró en comprender su capacidad para cruzar esa barrera. «Nos sorprendió ver lo bien que este tipo de medicamento llegó al cerebro e hizo lo que necesitábamos hacer en las células cancerosas», dice.

Aunque el estudio se realizó en el laboratorio con ratones, el equipo espera que estos hallazgos también sean relevantes fuera del laboratorio.

«Para los pacientes de glioma con esta mutación, esta clase de medicamentos no se habría considerado de otra manera. Con estos datos, argumentamos que la próxima ronda de ensayos clínicos debería usar este tipo de terapia para cualquier persona con esta mutación».

El equipo ahora se está comunicando con el fabricante de los inhibidores de ATM utilizados en esta investigación para ver cómo incorporar mejor estos hallazgos en un ensayo clínico. Uno está actualmente en marcha usando un fármaco probado en este estudio, AZD1390, pero podría descartar la población de pacientes con mayor probabilidad de tener la mutación ATRX.

«Nuestra esperanza es que el patrocinador del ensayo comience un nuevo ensayo o agregue un brazo a su ensayo actual que capture a esta población, porque creemos que es quien tendrá la mejor respuesta a este fármaco», explicó Koschmann.

Koschmann dice que el éxito de este estudio radica en la colaboración entre él y sus compañeros investigadores.

“Soy neurooncólogo pediátrico, pero tenemos colaboradores en neurocirugía y radioterapia, oncología, patología y bioinformática”, dijo. «Esta investigación es una muy buena difusión de todos los diversos investigadores del cáncer que contribuyen a la investigación de tumores cerebrales en el Rogel Cancer Center».

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