Por qué los «antioxidantes» no detienen el proceso de envejecimiento – ScienceDaily

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Los investigadores de Johns Hopkins Medicine dicen que han agregado evidencia de que una proteína llamada CaMKII mejora la fuerza, la resistencia, la salud muscular y el estado físico en animales jóvenes. Sin embargo, sus experimentos con ratones y moscas de la fruta encontraron que el gen de CaMKII también contribuye a una compensación evolutiva: mayor susceptibilidad a enfermedades asociadas con la edad, la fragilidad y la mortalidad.

La investigación, publicada el 26 de mayo en Comunicaciones de la naturaleza, indica que las futuras terapias dirigidas a CaMKII podrían prevenir enfermedades de la vejez, dicen los investigadores.

Según los líderes del estudio, la conservación evolutiva de genes que permiten a los juveniles correr más rápido y responder de manera robusta a las respuestas de «lucha o huida» tiene sentido: les ayuda a atrapar presas o evadir depredadores, asegurando así su éxito reproductivo. Sin embargo, algunos de estos genes tienen un alto precio que los animales tienen que pagar a medida que envejecen. La nueva investigación muestra que la activación de CaMKII a través de una reacción química causada por la adición de oxígeno, conocida como oxidación, fortalece estas respuestas de supervivencia para los animales jóvenes. Sin embargo, el estrés oxidativo aumenta con el envejecimiento, lo que conduce a una activación excesiva de CaMKII. La alta actividad de CaMKII se ha relacionado durante mucho tiempo con el daño tisular que se observa en la insuficiencia cardíaca, la fibrilación auricular, el cáncer, las enfermedades pulmonares y neurodegenerativas, dice el co-líder del estudio Mark Anderson MD, Ph.D., profesor de medicina y director del departamento de Medicina en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.

En un esfuerzo por explorar más el estrés oxidativo y sus vínculos con el envejecimiento y la aptitud, Anderson y su equipo de investigación diseñaron genéticamente los ratones para que su CaMKII fuera resistente a la oxidación. Luego utilizaron cintas de correr del tamaño de un ratón para comparar el rendimiento atlético de los ratones con y sin oxidación de CaMKII.

Descubrieron que los ratones con CaMKII oxidada podían correr, en promedio, a unos 150 metros de distancia y unos 5 metros por minuto más rápido que los ratones con CaMKII resistente a la oxidación.

Cuando los investigadores hicieron una biopsia del tejido muscular de los ratones y buscaron otros genes previamente relacionados con el crecimiento muscular, la recuperación del ejercicio, la mejora del flujo sanguíneo y la activación de las células inmunes, factores que aumentan la resistencia física, encontraron que se activan solo en ratones con CaMKII oxidable.

Otros experimentos demostraron que la actividad de CaMKII en el tejido muscular del ratón aumentaba la expresión de las vías celulares relacionadas con la inflamación, la diabetes, el agrandamiento del corazón, las convulsiones y la obesidad.

Estos experimentos son una prueba más de que las enfermedades del envejecimiento son compromisos naturales integrados en nuestra estructura genética, dice Qinchuan Wang, Ph.D., co-líder y profesor asistente de medicina en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. «Pero nos dan alguna esperanza de que sea posible apuntar a esta arquitectura genética para combatir las enfermedades relacionadas con la edad».

El equipo de Johns Hopkins Medicine también realizó experimentos con moscas de la fruta modificadas genéticamente para ver si una CaMKII oxidable producía un rendimiento y efectos de salud similares en los invertebrados, que naturalmente no tienen una proteína CaMKII sensible a la oxidación.

Los investigadores utilizaron una herramienta de inserción y corte de genes llamada CRISPR para agregar el sitio de oxidación al gen CaMKII en el ADN de la mosca de la fruta.

En un experimento, las moscas se colocaron en tubos de vidrio y se dejaron subir hasta la parte superior del tubo. Los investigadores encontraron que las moscas modificadas genéticamente para tener CaMKII oxidable treparon más alto y 5 mm por segundo más rápido que las moscas con CaMKII resistente a la oxidación. El resultado sugirió que un nivel fisiológico de estrés oxidativo puede mejorar el rendimiento físico al oxidar y activar CaMKII.

Cuando los investigadores alimentaron a las moscas con una dieta antioxidante para anular los efectos del estrés oxidativo en la CaMKII modificada, las moscas con y sin la modificación genética se comportaron de manera similar en la prueba de escalada.

En otro experimento, los investigadores alimentaron a las moscas con una dieta que contenía el herbicida paraquat, que sobrecarga a las moscas con un exceso de oxidantes que activan CaMKII solo en las moscas modificadas genéticamente, pero no en las no modificadas. Descubrieron que el rendimiento trepador de las moscas con el gen CaMKII resistente a los oxidantes no se vio afectado por la dieta de paraquat, que se esperaba ya que no hay proteínas para activar.

Por el contrario, bajo tal estrés oxidativo, las moscas modificadas genéticamente con inoxidable CaMKII experimentaron una reducción significativa en el rendimiento de escalada: treparon casi 10 mm por segundo más lento que sus contrapartes alimentadas normalmente, lo que sugiere que el estrés oxidativo excesivo conduce a un deterioro físico a través de la oxidación y la activación de CaMKII. .

Los investigadores hicieron observaciones similares en los corazones de las moscas. Descubrieron que los corazones de las moscas con CaMKII oxidable se contraían más fuerte y se relajaban más rápido que las moscas con CaMKII resistente a la oxidación. Sin embargo, la ventaja de rendimiento de los corazones en las moscas modificadas genéticamente se revirtió cuando los investigadores neutralizaron los oxidantes con un antioxidante. Los investigadores también encontraron que los corazones de las moscas modificadas genéticamente son más vulnerables a los efectos dañinos del oxidante excesivo, ya que se vuelven disfuncionales o dejan de latir por completo cuando se tratan con paraquat, el químico que genera oxidantes.

El hallazgo más sorprendente, dice Wang, fue que a pesar de tener un mejor rendimiento físico y función cardíaca, las moscas modificadas genéticamente experimentaron un deterioro más rápido relacionado con la edad y murieron a una edad temprana.

«Un papel importante de la evolución es mejorar la capacidad de llevar la especie hacia adelante, incluida la producción de más descendientes y la capacidad de encontrar alimento. Nuestros resultados indican que las mejoras en la longevidad o la vida útil de una especie para las que no siempre son necesarias que esto suceda ”, explica Gabriel Bever, Ph.D., profesor asociado de anatomía funcional y evolución en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y colaborador del estudio. «De hecho, algunas de las mismas adaptaciones que hacen que una especie sea exitosa también contribuyen al envejecimiento y las enfermedades asociadas con la edad».

En general, los investigadores dicen que estos hallazgos pueden proporcionar nuevos objetivos para abordar enfermedades relacionadas con la abundancia de daño oxidativo y también pueden proporcionar una explicación de por qué los estudios sobre antioxidantes de amplio espectro, como las vitaminas C y E, han producido resultados mixtos en el tratamiento. de enfermedades cardíacas, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.

Los científicos dicen que el diseño de tratamientos dirigidos específicamente a reguladores genéticos como CaMKII podría funcionar mejor.

«Durante cientos de millones de años, estas enfermedades se han programado en los genomas animales para plagarnos al final de nuestras vidas», dice Bever. «Está claro que necesitamos una comprensión más completa de sus raíces evolutivas si esperamos encontrar curas».

Los investigadores encontraron más evidencia de que CaMKII activa genes asociados con respuestas inmunes tempranas, una adaptación temprana de vertebrados que confiere aptitud al ayudar a prevenir enfermedades infecciosas. Los científicos han descubierto que a medida que las personas envejecen, la activación anormal del sistema inmunológico contribuye a la inflamación sistémica y crónica y aumenta el riesgo de todas las principales enfermedades relacionadas con la edad. «La capacidad de CaMKII para activar la respuesta inmune frente al estrés oxidativo puede ser la clave de su participación en el envejecimiento y las enfermedades», dice Wang.

El financiamiento para esta investigación fue proporcionado por el Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y la Sangre (R35-HL140034, R01-HL124091), el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel (R37-AR055099, R01-AR059179, R21-AR067872-01), el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (R01-NS079584, R21-NS108842) y el Premio Mirowski de la Universidad Johns Hopkins.

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