Por que los tumores prosperan en el caos cromosómico

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Escribiendo en Informes EMBO, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y el Centro de Cáncer Moores en UC San Diego Health describen cómo las células cancerosas aprovechan un par de procesos genéticos y celulares fundamentales para promover la supervivencia y el crecimiento del tumor.

Los hallazgos aparecen en la edición del 26 de octubre de 2021 de la revista, una publicación de la Organización Europea de Biología Molecular.

El cáncer es impulsado por múltiples tipos de alteraciones genéticas, incluidas mutaciones del ADN y alteraciones en el número de copias que van desde pequeñas inserciones y deleciones hasta eventos de duplicación en todo el genoma.

En general, los cambios en el número de copias somáticas en los tumores a menudo dan como resultado un número anormal de cromosomas, llamado aneuploidía, que se ha demostrado que promueve el desarrollo de tumores al aumentar la diversidad genética, la inestabilidad y la evolución. Aproximadamente el 90% de los tumores sólidos y la mitad de los cánceres de la sangre tienen alguna forma de aneuploidía, que se asocia con la progresión del tumor y un mal pronóstico.

En los últimos años, se ha hecho evidente que las células que viven dentro de un microambiente tumoral están sujetas no solo a factores de estrés externos (principalmente de origen metabólico, como la falta de nutrientes), sino también a aneuploidías estresantes internas. Ambos activan un mecanismo de respuesta al estrés llamado respuesta de proteína desplegada (UPR), que conduce a una acumulación de proteínas mal plegadas en el retículo endoplásmico (RE) de las células, un orgánulo que sintetiza proteínas y las transporta a la célula fuera de la célula.

Cuando este sistema primario de transporte / exportación se interrumpe, la UPR intenta restaurar la función normal deteniendo la acumulación de proteínas mal plegadas, degradándolas y eliminándolas, y activando vías de señalización para promover el plegamiento adecuado de proteínas.

Si la homeostasis o el equilibrio no se restauran rápidamente, las células no cancerosas sufren la muerte celular. Por el contrario, las células cancerosas prosperan en este caos, estableciendo un umbral de tolerancia más alto que promueve su supervivencia.

«En estas circunstancias, también cooptan las células vecinas en una espiral de engaño que daña progresivamente las células inmunes locales», dijo el coautor principal Maurizio Zanetti, MD, profesor de medicina en la Facultad de Medicina de UC San Diego e inmunólogo. en Moores Cancer Center con Hannah Carter, PhD, profesora asociada de medicina y bióloga computacional. Zanetti ya había introducido la hipótesis en un Ciencias comentario.

Los investigadores especularon que la aneuploidía, la UPR y la desregulación de las células inmunitarias podrían estar vinculadas en un triángulo mortal. En el nuevo estudio, Zanetti, Carter y sus colegas analizaron 9.375 muestras de tumores humanos y encontraron que la aneuploidía de las células cancerosas se cruza preferentemente con ciertas ramas de la respuesta de señalización de estrés y que este hallazgo está relacionado con los efectos dañinos de la aneuploidía en los linfocitos T, una tipo de célula inmunitaria.

«Este fue un objetivo ambicioso que nunca antes se había intentado», dijo Zanetti. «Fue como interrogar a tres sistemas principales juntos: anomalías cromosómicas en Toto, mecanismos de señalización en respuesta al estrés endógeno y la desregulación de las células inmunes vecinas, solo para probar una hipótesis audaz.

«Sabíamos que la tarea sería desafiante», agregó Carter, «y que tendríamos que crear y perfeccionar nuevas herramientas analíticas para probar nuestras hipótesis en datos heterogéneos sobre cánceres humanos, pero era un riesgo que valía la pena correr».

Los resultados, dijeron, muestran que la respuesta al estrés en las células cancerosas sirve como un vínculo inesperado entre la aneuploidía y las células inmunes para «disminuir la competencia inmunológica y los efectos anticancerígenos». También muestra que las moléculas liberadas por las células aneuploides afectan a otro tipo de células inmunitarias, los macrófagos, al subvertir su función normal para convertirlos en actores promotores de tumores.

Los hallazgos ofrecen nuevas oportunidades para comprender la progresión tumoral como un equilibrio entre la acumulación progresiva de anomalías cromosómicas durante la evolución del tumor y el deterioro progresivo de la inmunidad antitumoral, dijeron los autores, con la respuesta de señalización a la medición del estrés y a la regulación de la relación.

En términos prácticos, dijeron, una nueva puntuación de aneuploidía que define la carga de anomalías cromosómicas, desarrollada para el estudio, podría establecer un nuevo paradigma para evaluar la etapa biológica de la progresión del tumor en los pacientes y utilizarse para extrapolar el estado inmunológico.

«También podría informar sobre nuevas oportunidades para intervenciones farmacológicas o genéticas que interfieren con ramas específicas de la UPR como mediador de la desregulación inmunológica local impulsada por aneuploidías. Este enfoque no inmunológico podría hacer que la inmunoterapia del cáncer sea más eficiente», dijo Zanetti.

Los coautores incluyen: Su Xian, Magalie Dosset, Gonzalo Almanza, Stephen Searles, Paras Sahani, T. Cameron Waller, Kristen Jepsen y Hannah Carter, todos en UC San Diego.

La financiación para esta investigación provino, en parte, de los Institutos Nacionales de Salud (subvención RO1 CA220009), el Premio al Líder Emergente de la Fundación Mark y el Instituto Nacional del Cáncer (subvención T32CA121938).

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