¿Por qué sólo algunas células son «competentes» para formar cáncer? – Ciencia diaria

La explicación estándar es que se necesitan una serie de «golpes» genéticos en el ADN de una célula para empujar una célula al límite. Pero hay casos bien conocidos en los que el mismo conjunto de mutaciones claramente causa cáncer en un contexto, pero no en otro.

Un buen ejemplo es un lunar. Las células que forman un lunar son genéticamente anormales. Muy a menudo, contienen una versión mutada del ADN. BRAF gen que, cuando se encuentra en células ubicadas fuera de un lunar, a menudo conduce al melanoma. Pero la gran mayoría de los lunares nunca se volverán cancerosos. Es un acertijo que tiene a los científicos buscando pistas en el contexto celular para explicar la diferencia.

Para responder a esta pregunta, el Dr. White colaboró ​​con el biólogo del desarrollo MSK Lorenz Studer, un experto en la creación y el uso de células madre para estudiar y tratar enfermedades. A través de sus habilidades complementarias, y los esfuerzos de la becaria postdoctoral Arianna Baggiolini y el estudiante graduado Scott Callahan, han podido estudiar cómo la genética del cáncer y la biología del desarrollo cooperan en la formación del cáncer. Una década después, llegaron los resultados.

En un artículo publicado el 3 de septiembre de 2021 en Ciencias, Los doctores White y Studer y su equipo informan que la formación del melanoma depende de algo llamado «competencia oncogénica», que es el resultado de una colaboración entre las mutaciones del ADN en una célula y el conjunto particular de genes que se activan en esa célula. Las células que son competentes para formar melanoma pueden acceder a una serie de genes que normalmente están cerrados a los melanocitos maduros (las células que producen melanina y dan color a la piel). Para acceder a estos genes bloqueados, las células requieren proteínas específicas que actúan como claves. Sin ellos, las células no forman melanoma, incluso cuando tienen mutaciones en el ADN asociadas al cáncer.

Los hallazgos proporcionan una explicación de por qué algunas células, pero no otras, pueden formar cáncer y ofrecen posibles dianas terapéuticas que algún día podrían ayudar a los pacientes.

De peces a humanos

El proyecto de colaboración comenzó hace más de una década y comenzó con una observación que hizo el Dr. White cuando aún era un postdoctorado en el estudio del melanoma en el pez cebra. Estos pequeños peces son excelentes para estudiar el desarrollo del melanoma porque se pueden ver los tumores creciendo debajo de las escamas de los peces y es fácil removerlos y estudiarlos a nivel molecular.

«Cuando observamos estos melanomas en el pez cebra, pudimos ver que había una serie de genes activos que son más característicos de las células embrionarias que de los melanocitos maduros», dice el Dr. Blanco. «Teníamos curiosidad por saber por qué se activaron estos genes. ¿Son importantes en el desarrollo del melanoma y, de ser así, cómo?»

Para responder a esta pregunta, el Dr. White y su equipo diseñaron genéticamente el pez cebra para contener una mutación BRAF gen: el mismo que se encuentra en aproximadamente la mitad de los melanomas. Introdujeron el BRAF gen de tal manera que se activa en tres etapas diferentes del desarrollo de los melanocitos en diferentes peces: en la etapa de cresta neural (NC), en la etapa de melanoblastos (MB) y en la etapa de melanocitos (MC). Estas fases se refieren a estados celulares progresivamente más diferenciados. (Puede pensar en las etapas como similares al jardín de infantes, la escuela primaria y la escuela secundaria de melanocitos). Entonces, dejaron que los peces crecieran y observaron los tumores.

Después de varios meses, encontraron que solo los peces con BRAF activados en las etapas NC y MB pudieron formar tumores (lo que los investigadores llaman «competencia oncogénica»). Celdas con BRAF activado en la etapa MC en lugar de formar lunares.

El resultado fue sorprendente. Pero lo que es cierto para los peces no es necesariamente cierto para los humanos. Luego, para ampliar estos hallazgos, el Dr. White colaboró ​​con el Dr. Studer para realizar experimentos similares en células humanas. El equipo del dr. Studer había demostrado previamente que podía usar células madre pluripotentes humanas (hPSC) para lograr cada una de las tres etapas del desarrollo de los melanocitos. En este caso, introdujeron el mutate BRAF gen en hPSC en las mismas tres etapas que se estudiaron en peces, y luego implantaron estas células en ratones para ver cuáles eran capaces de formar tumores. Nuevamente, solo las dos primeras etapas, NC y MB, pudieron formar tumores de manera constante.

¿Qué comprueba la «competencia»?

Animados por estos hallazgos, los investigadores fueron más allá para investigar un posible mecanismo. Usando lo que se llama el «perfil molecular», compararon lo que era diferente en los genes que estaban activos en las tres etapas, tanto para el pez cebra como para los tumores de células madre humanas. A partir de esta comparación, pudieron ver que una diferencia clave era una proteína particular, ATAD2, que estaba activa en las células NC y MB, pero no en las células MC.

ATAD2 es lo que se llama un factor de modificación de la cromatina: se une a áreas de un cromosoma cerca de los genes y permite que esos genes se activen (técnicamente, se transcriban en ARN mensajero y se traduzcan en proteínas). Las proteínas como ATAD2 alteran el «epigenoma» de la célula, la forma en que el ADN se empaqueta y envuelve en una célula, en lugar del «genoma», la secuencia de ADN en sí. Las células con ATAD2 pueden activar un conjunto único de genes que normalmente solo se ven en el desarrollo embrionario, mientras que las que no lo tienen no pueden. En otras palabras, ATAD2 es la clave para desbloquear estos genes.

Para demostrar que ATAD2 estaba jugando un papel decisivo, los científicos llevaron a cabo más experimentos en los que eliminaron ATAD2 o lo volvieron a agregar. Cuando los científicos eliminaron ATAD2 en un modelo de pez cebra propenso al melanoma, las células perdieron la capacidad de formar tumores. Cuando lo agregaron a las células MC, las células adquirieron esta capacidad. Esto les dijo a los investigadores que ATAD2 era de hecho una palanca clave de la competencia oncogénica.

Aprovechando la gran cantidad de datos clínicos disponibles en MSK y a través del Atlas del genoma del cáncer, podrían mostrar que ATAD2 es importante en el cáncer: los pacientes con altas cantidades de ATAD2 tienen una supervivencia significativamente peor, lo que sugiere que juega un papel importante en la determinación del resultado del cáncer. de mutaciones del ADN como BRAF.

Apunta al contexto, no solo a las mutaciones

Los científicos dicen que sus hallazgos ofrecen una nueva perspectiva importante sobre la formación del cáncer, que contrasta con la sabiduría convencional.

«La idea estándar que ha existido durante décadas es que se necesitan fundamentalmente dos tipos de mutaciones del ADN para contraer cáncer: un oncogén activado y un gen supresor de tumores desactivado», dice el Dr. Blanco. «Una vez que se eliminan estos dos obstáculos, se formará cáncer. Ahora tenemos algo completamente diferente, la competencia oncogénica, que agrega una tercera capa a la mezcla».

El Dr. Baggiolini, autor principal del estudio y becario postdoctoral en el laboratorio Studer, compara la situación con encender un fuego. «Las mutaciones del ADN son como una cerilla encendida: si tienes la madera equivocada o si la madera está mojada, es posible que tengas un poco de parpadeo pero no fuego. Pero si tienes la madera correcta, y tal vez algo de madera, todo se quema».

En este ejemplo, ATAD2 es el encendido. Desarrollar un medicamento para eliminar este enfoque sería otra forma de tratar el cáncer además de apuntar a las mutaciones del ADN.

Una técnica con potencial de futuro

Las técnicas de hPSC desarrolladas por el equipo para estudiar el melanoma podrían tener amplias aplicaciones para el tratamiento personalizado del cáncer. Si, Dr. White y Studer están utilizando la técnica para crear modelos de enfermedad de cáncer de pacientes individuales. De la sangre de un paciente, pueden obtener células para producir hPSC. Luego pueden introducir mutaciones específicas que caracterizan los tumores de los pacientes en estas células. Estas células genéticamente emparejadas se pueden usar para probar un gran panel de medicamentos para ver cuáles podrían beneficiar al paciente. Luego, estos medicamentos se pueden devolver al pez cebra para asegurarse de que realmente funcionen en un animal vivo. Los investigadores creen que este cruce entre las células en un plato y los estudios en animales les brinda la mejor oportunidad de encontrar medicamentos que funcionen en los pacientes.

«Con las hPSC, podemos potencialmente crear modelos de cáncer específicos del paciente para cualquier tejido diferente del cuerpo, ya sea del cerebro, el hígado u otro órgano», dice el Dr. Studer. «Realmente espero que esto se convierta en una parte rutinaria de la atención».

Probablemente no sea una coincidencia que estos resultados de gran alcance sean el producto de una colaboración estable de diez años entre dos laboratorios con diferentes habilidades. «Casi se ha convertido en un cliché decir que la ciencia es mejor en colaboración, pero en este caso fue realmente crucial», dice el Dr. Blanco.

Y añade: «Todo el mundo quiere que la ciencia vaya rápido. Queremos que la ciencia también vaya rápido. Pero a veces la ciencia tiene que ir lento para llegar a la verdad fundamental».

Puntos clave

• Las mutaciones genéticas son factores clave en el cáncer, pero no todas las células con estas mutaciones se vuelven cancerosas.
• Los investigadores descubrieron que el contexto celular, específicamente los genes específicos activados en esa célula, colabora con mutaciones genéticas para permitir que las células formen cáncer. Los científicos llaman a esto «competencia oncogénica».
• Dirigirse a las palancas que controlan qué genes se activan en una célula ofrece oportunidades potenciales para curar el cáncer.