Primer estudio para encontrar que el ARN dadivoso no codificante regula la enzima que metaboliza la fenilalanina

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Investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas han descubierto un nuevo factor crítico en la regulación del metabolismo de la fenilalanina y, por lo tanto, en la prevención de la fenilcetonuria (PKU), una enfermedad metabólica hereditaria. La investigación también sugiere una posible vía para nuevos tratamientos que pueden ser efectivos para algunos pacientes con PKU.

El estudio, publicado hoy en Ciencia, demuestra que el ARN largo no codificante (lncRNA) HULC regula directamente la enzima metabólica fenilalanina hidroxilasa (PAH). La pérdida de lncRNA resultó en un exceso de fenilalanina y los síntomas consisten en PKU en sistemas modelo, mientras que la aplicación de imitaciones sintéticas de HULC restauró la actividad de PAH y redujo los niveles de fenilalanina.

«Existe una creciente apreciación por el papel de los ARN largos no codificantes en una variedad de enfermedades humanas, pero este es el primer descubrimiento de cualquier ARN largo no codificante involucrado en la PKU», dijo el coautor principal Liuqing Yang, Ph. .D., Profesor Asociado de Oncología Molecular y Celular. «Nuestra investigación no solo muestra que HULC juega un papel muy importante en la PKU, pero es posible que podamos aplicar este descubrimiento al desarrollo de nuevos tratamientos para pacientes con necesidades urgentes «.

Los ARN largos no codificantes son una forma de ARN que no codifica una proteína, sino que desempeña una variedad de funciones reguladoras dentro de la célula. Interesados ​​en identificar lncRNA con funciones biológicas importantes, los investigadores comenzaron este estudio perfilando los lncRNA expresados ​​en varios órganos, tanto en la primera infancia como en la edad adulta.

Se enteraron HULC, y su equivalente murino Par, se expresaron en gran medida en el hígado adulto. Con la hipótesis de que este lncRNA puede actuar como un supresor de tumores, los investigadores eliminaron genéticamente Par en modelos de ratón. Sin embargo, en lugar de desarrollar cáncer de hígado, el Par en cambio, los knockouts desarrollaron síntomas metabólicos consistentes con PKU.

La fenilcetonuria y su variante más leve de hiperfenilalaninemia (HPA) son trastornos metabólicos hereditarios caracterizados por la incapacidad de convertir el aminoácido fenilalanina en tirosina. Estas afecciones afectan aproximadamente a 1 de cada 10,000 niños, la mayoría de los cuales tienen mutaciones en el gen PAH. La PKU no tratada puede provocar daño cerebral, discapacidades intelectuales, convulsiones y trastornos psiquiátricos o del comportamiento. Sin embargo, los únicos tratamientos disponibles son una dieta baja en proteínas y / o suplementación con BH4 – un cofactor PAH.

Tras un examen más detenido, los investigadores confirmaron que Par los nocauts tenían niveles excesivos de fenilalanina. Los estudios bioquímicos han demostrado que tanto Par Y HULC se unen directamente a la enzima PAH, mejorando su capacidad para convertir fenilalanina en tirosina.

«Se sabe desde hace mucho tiempo que la fenilalanina hidroxilasa está regulada por factores alostéricos, pero hasta ahora no sabíamos cuáles eran estos factores. Esto representa la primera identificación de un factor no sustrato que regula la HAP», dijo el coautor principal Chunru. Lin , MD, Ph.D., profesor asociado de oncología molecular y celular. «Imitaciones sintéticas de HULC pudieron restaurar parcialmente la actividad enzimática en 13 de los 17 diferentes mutantes de PAH in vitro, que representan algunas de las mutaciones más frecuentes observadas en PKU «.

Los imitadores de lncRNA utilizados en el estudio son nucleótidos sintéticos diseñados para ser más estables y albergar al hígado para atacar la PAH. Para investigar más este enfoque como una posible estrategia de tratamiento, los investigadores crearon un modelo de ratón de PKU, que porta la mutación que se encuentra con mayor frecuencia en la PAH. El HULC imitar la mejora en el metabolismo de la fenilalanina, como lo demuestra una reducción sostenida en los niveles de fenilalanina.

Con base en estos hallazgos, los investigadores predicen que HULC los imitadores pueden ser una estrategia útil en el tratamiento de pacientes con mutaciones tanto en el lncRNA como en la enzima PAH. En colaboración con expertos del Centro de referencia para errores innatos del metabolismo en el Hospital Universitario de Nancy (Nancy, Francia), el equipo está trabajando para determinar la prevalencia de HULC mutaciones en pacientes con PKU como posible causa alternativa de la enfermedad.

El equipo también está llevando a cabo más estudios de laboratorio para avanzar HULC imita los ensayos clínicos futuros para evaluar la seguridad y la eficacia.

El estudio fue dirigido por Yajuan Li, Ph.D., y Yaohua Zhang, Ph.D., ambos becarios postdoctorales en Oncología Molecular y Celular, y Zhi Tan, MD, Ph.D., ahora en Baylor College of Medicines. Puede encontrar una lista completa de autores colaboradores y sus divulgaciones con el estudio completo aquí.

Esta investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) (1S10OD012304-01, P30CA125123, R01CA225955), por el Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer de Texas (CPRIT) (RP170005, RP150085, RP190570, RP170333), por la Fundación Nacional de Ciencias (CHE -1411859), la Beca Familiar Andrew Sabin y el apoyo institucional del MD Anderson, la Universidad de Houston y la Facultad de Medicina Baylor.

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