Protección contra la deterioro pulmonar por COVID-19, según un estudio – ScienceDaily

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Según un estudio preclínico, un medicamento aprobado por la FDA que ha estado en uso clínico durante más de 70 años puede proteger contra lesiones pulmonares y el riesgo de coágulos de sangre en casos graves de COVID-19 y otros trastornos que causan daño pulmonar mediado por el sistema inmunitario por investigadores de Weill Cornell Medicine y Cold Spring Harbor Laboratory.

Los investigadores, cuyo informe aparece el 8 de febrero intuición de la JCIdescubrió que el fármaco disulfiram protegía a los roedores del daño pulmonar mediado por el sistema inmunitario en dos modelos separados de este tipo de daño: la infección por el coronavirus SARS-CoV-2 que causa el COVID-19 y un síndrome de insuficiencia pulmonar llamado TRALI que en casos raros ocurre después de la transfusión de sangre.

«A medida que aprendemos más sobre la biología detrás de estas lesiones pulmonares, podremos enfocarnos específicamente en los procesos que dañan el tejido pulmonar», dijo el coautor principal, el Dr. Robert Schwartz, profesor asociado de medicina en el pulmón.División de Gastroenterología y Hepatología en Weill Cornell Medicine y hepatólogo en NewYork-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center.

Ahora se sabe que ambos tipos de daño pulmonar son impulsados ​​en parte por la formación de estructuras similares a redes por parte de células inmunitarias llamadas trampas de neutrófilos extracelulares o NET. Estos pueden atrapar y matar organismos infecciosos, pero también pueden ser dañinos para el tejido pulmonar y los vasos sanguíneos, causando la acumulación de líquido en los pulmones (edema) y promoviendo la formación de coágulos sanguíneos. El disulfiram bloquea uno de los pasos en la formación de NET.

El estudio surgió de una colaboración entre el equipo de investigación de la Dra. Schwartz y un grupo dirigido por la Dra. Mikala Egeblad, profesora y codirectora del centro oncológico del Laboratorio Cold Spring Harbor.

La serendipia se ha apegado al disulfiram casi desde el comienzo de su historia como medicamento. El compuesto se usó originalmente en la producción de caucho y posteriormente se estudió como tratamiento con pesticidas. Las observaciones incidentales de que las personas que lo tomaban se enfermaban levemente cada vez que bebían alcohol llevaron a su aprobación por la FDA en 1951 como un elemento disuasorio del consumo de alcohol para las personas con trastorno por consumo de alcohol.

Los científicos descubrieron en 2020 que el disulfiram también inhibe parte del proceso inflamatorio que puede conducir a la formación de NET por parte de los glóbulos blancos llamados neutrófilos. El descubrimiento hizo que se probara el disulfiram como bloqueador de NET. «Los NET dañarán el tejido, pero debido a que el disulfiram interfiere con la gasdermina D, una molécula necesaria para producir NET, no se forman NET después del tratamiento con disulfiram», dijo el Dr. Egeblad.

Después de confirmar en experimentos de laboratorio que el disulfiram reduce significativamente la formación de NET por neutrófilos humanos y de ratón, los investigadores lo probaron en modelos de TRALI y COVID-19, dos enfermedades que se sabe que se caracterizan por una invasión extensa de neutrófilos en los pulmones, formación de NET y, a menudo, daño pulmonar fatal.

En un modelo de ratón de TRALI, el tratamiento con disulfiram un día antes y luego nuevamente tres horas antes de la inducción del síndrome permitió que el 95 % de los animales sobrevivieran, en comparación con solo el 40 % de los que no recibieron el fármaco. Los resultados mostraron que el disulfiram, aparentemente reduciendo la formación de NET, bloqueó el daño progresivo al tejido y los vasos pulmonares que ocurría en los ratones no tratados, lo que permitió que la función pulmonar se estabilizara y recuperara relativamente rápido después del daño inicial. Por el contrario, un fármaco inhalado llamado DNase 1, que se ha estudiado como un tratamiento potencial con TRALI, no tuvo un efecto significativo en la mejora de la tasa de supervivencia de los ratones incluso cuando se administró unos minutos antes de la inducción de TRALI.

En un trabajo colaborativo anterior publicado en Revista de Medicina ExperimentalLos resultados de la autopsia sugirieron que los NET estaban presentes en pacientes con COVID-19 grave y plantearon una nueva posibilidad.

«Actualmente no hay buenas opciones de tratamiento para la lesión pulmonar relacionada con la COVID, por lo que parece que vale la pena investigar más a fondo el disulfiram, particularmente en pacientes con COVID-19 grave», dijo el Dr. Schwartz.

Luego, los investigadores probaron el disulfiram en un modelo de hámster dorado de COVID-19. Esta forma de COVID-19 es menos grave que la observada en los peores casos humanos, pero el tratamiento con disulfiram un día antes o un día después de la infección por SARS-CoV-2 produjo resultados claramente favorables: menos formación de NET, menos formación de tejido cicatricial (fibrosis) en los pulmones y cambios en la actividad de los genes que sugieren una reducción significativa en la respuesta inflamatoria dañina sin comprometer la inmunidad antiviral.

En comparación, la dexametasona estándar para el tratamiento de la COVID-19 grave, un fármaco esteroide inmunosupresor, hizo menos para proteger el tejido pulmonar de los cambios relacionados con la enfermedad y condujo a niveles más altos de SARS-CoV-2 en los pulmones.

«El fuerte efecto inhibitorio del disulfiram en la formación de NET y sus mejores resultados de la enfermedad en diferentes modelos de roedores resaltan el potencial de su uso y para el desarrollo futuro de inhibidores aún mejores de la formación de NET en una variedad de enfermedades», dijo el Dr. Schwartz. Otros investigadores han comenzado pequeños ensayos clínicos de disulfiram en pacientes con COVID-19, aunque los resultados de esos estudios aún no se han publicado, anotó.

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