Proteína secreto relacionada con el apetito y la obesidad en ratones

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Investigadores de la Universidad de Graduados del Instituto de Ciencia y Tecnología de Okinawa (OIST) han identificado una proteína que desempeña un papel clave en la forma en que el cerebro regula el apetito y el metabolismo. La pérdida de la proteína, XRN1, del prosencéfalo resultó en ratones obesos con apetitos insaciables, según un nuevo estudio publicado en la revista, iScience.

La obesidad es un problema de salud pública cada vez mayor, con más de 650 millones de adultos en todo el mundo designados como obesos. La afección se ha relacionado con muchas dolencias, incluidas las enfermedades cardiovasculares, la diabetes tipo 2 y el cáncer.

«Básicamente, la obesidad es causada por un desequilibrio entre la ingesta de alimentos y el gasto energético», dijo el Dr. Akiko Yanagiya, investigadora de la Unidad de Señales Celulares OIST, dirigida por el profesor Tadashi Yamamoto. «Pero todavía entendemos muy poco acerca de cómo el apetito o el metabolismo están regulados por la comunicación entre el cerebro y partes del cuerpo, como el páncreas, el hígado y los tejidos grasos».

En el estudio, los científicos crearon ratones que no podían producir la proteína, XRN1, en un subconjunto de neuronas del prosencéfalo. Esta región del cerebro incluye el hipotálamo, una estructura del tamaño de una almendra que libera hormonas en el cuerpo, lo que ayuda a regular la temperatura corporal, el sueño, la sed y el hambre.

A la edad de 6 semanas, los científicos notaron que los ratones sin XRN1 en sus cerebros rápidamente comenzaron a ganar peso y se volvieron obesos a las 12 semanas de edad. Grasa acumulada en el cuerpo de los ratones, incluido el tejido adiposo y el hígado.

Cuando monitorearon el comportamiento alimentario, el equipo descubrió que los ratones sin XRN1 comían casi el doble cada día que los ratones de control.

«Este descubrimiento fue realmente asombroso», dijo el Dr. Shohei Takaoka, ex estudiante de doctorado de la Unidad de Señal Celular OIST. «Cuando eliminamos XRN1 por primera vez en el cerebro, no sabíamos exactamente qué íbamos a encontrar, pero este drástico aumento del apetito fue muy inesperado».

Para investigar qué podría causar la sobrealimentación en ratones, los científicos midieron los niveles sanguíneos de leptina, una hormona que suprime el hambre. En comparación con los controles, el nivel de leptina en la sangre era anormalmente alto, lo que normalmente evitaría que los ratones sintieran hambre. Pero a diferencia de los ratones de control, los ratones sin XRN1 no respondieron a la presencia de leptina, una condición conocida como resistencia a la leptina.

Los científicos también encontraron que los ratones de 5 semanas eran resistentes a la insulina, una hormona liberada por las células beta en el páncreas en respuesta a los altos niveles de glucosa en sangre que ocurren después de comer. Este tipo de falla en la forma en que el cuerpo responde a la glucosa y la insulina puede eventualmente conducir a la diabetes. A medida que los ratones envejecían, los niveles de glucosa e insulina en sangre aumentaron significativamente junto con el aumento de los niveles de leptina.

«Creemos que los niveles de glucosa e insulina aumentaron debido a la falta de respuesta a la leptina», explicó el Dr. Yanagiya. «La resistencia a la leptina significó que los ratones siguieron comiendo, manteniendo altos sus niveles de glucosa en sangre y aumentando así la insulina en sangre».

Luego, los científicos probaron si la obesidad también fue causada por los ratones que consumían menos energía. Colocaron a cada ratón en una jaula especial que midió la cantidad de oxígeno utilizada por los ratones para calcular indirectamente su tasa metabólica.

En los ratones de 6 semanas de edad, los científicos no encontraron una diferencia general en el gasto de energía. Sin embargo, encontraron algo muy sorprendente. Los ratones sin XRN1 utilizaron principalmente carbohidratos como fuente de energía, mientras que los ratones de control pudieron cambiar de quemar carbohidratos por la noche, cuando estaban más activos, a grasas durante el día, cuando eran menos activos.

«Por alguna razón, esto significa que sin XRN1, los ratones no pueden usar la grasa como combustible de manera efectiva», dijo el Dr. Yanagiya. «Sin embargo, todavía no sabemos por qué ocurre esto».

Una vez que los ratones alcanzaron las 12 semanas de edad, su gasto de energía disminuyó en comparación con los ratones de control. Pero, según los científicos, esto fue un efecto de la obesidad, debido a que los ratones eran menos activos, más que una causa.

«En general, creemos que comer en exceso debido a la resistencia a la leptina fue la principal causa de por qué estos ratones se volvieron obesos», dijo el Dr. Yanagiya.

Para investigar más a fondo cómo la pérdida de XRN1 da como resultado la resistencia a la leptina y el aumento del apetito, los científicos analizaron si la actividad de los genes que regulan el apetito ha cambiado dentro del hipotálamo.

XRN1 juega un papel crucial en la actividad genética, ya que está involucrado en la última etapa de degradación del ARN mensajero (ARNm). Cuando un gen está activo, el ADN se usa para crear una molécula de ARNm, que luego se puede usar para construir una proteína específica. Las células tienen muchas formas de regular la actividad de los genes, una de las cuales es degradando el ARNm más lenta o más rápidamente, lo que da como resultado la producción de más o menos proteínas, respectivamente.

En el hipotálamo, los científicos encontraron que el ARNm utilizado para producir el péptido relacionado con agutí (AgRP), uno de los estimuladores del apetito más potentes, estaba elevado en ratones obesos, lo que conducía a mayores cantidades de la proteína AgRP.

«Sigue siendo solo una especulación, pero creemos que un aumento de esta proteína y la activación anormal de la neurona que la produce podría ser la causa de la resistencia a la leptina en estos ratones», dijo el Dr. Yanagiya. «La leptina normalmente suprime la actividad de la neurona AgRP, pero si la pérdida de XRN1 hace que esta neurona permanezca muy activa, puede ignorar la señal de la leptina».

Sin embargo, el mecanismo exacto de cómo la pérdida de XRN1 conduce a una mayor activación de las neuronas AgRP sigue sin estar claro. XRN1 se eliminó solo en un subconjunto específico de neuronas en el prosencéfalo y las neuronas AgRP no se encontraban entre ellas. Esto sugiere que otra neurona que ha perdido XRN1 puede estar involucrada y puede estar enviando señales erróneas a las neuronas AgRP y manteniéndolas activas.

En el futuro, el laboratorio espera colaborar con las unidades de investigación en neurociencia para determinar exactamente cómo XRN1 afecta la actividad de las neuronas en el hipotálamo para regular el apetito.

«Identificar qué neuronas y proteínas en el cerebro están involucradas en la regulación del apetito y determinar completamente cómo se causa la resistencia a la leptina podría eventualmente conducir a un tratamiento dirigido para la obesidad», dijo el Dr. Yanagiya.

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