¿Qué tan similares son las células cancerosas de un paciente individual? – Ciencia diaria
Incluso dentro de un solo paciente con cáncer, existe una gran diversidad de células cancerosas individuales, que exhiben comportamientos distintos relacionados con el crecimiento, la metástasis y las respuestas a la quimioterapia. Para realizar estos comportamientos, cada célula cancerosa usa sus genes para producir las moléculas que necesita de una manera única conocida como «firma de expresión genética». Para correlacionar las firmas de expresión génica con la progresión del cáncer y la resistencia a la quimioterapia, un equipo de científicos dirigido por Rong Lu de la USC y Akil A. Merchant de Cedars-Sinai introdujo una nueva tecnología genética en un estudio publicado en Comunicaciones de la naturaleza.
Para desarrollar el sistema experimental, el primer autor Humberto Contreras-Trujillo de la USC y sus colegas combinaron dos tecnologías existentes. El primero permitió a los investigadores leer las firmas de expresión génica de células cancerosas individuales de pacientes con leucemia. La segunda tecnología, desarrollada por Lu Lab, permitió a los científicos etiquetar células de leucemia individuales con «códigos de barras» heredables basados en ADN, ofreciendo una forma de rastrear no solo las células sino también su progenie a medida que avanzaba la enfermedad.
Con este sistema experimental, el equipo analizó las firmas de expresión génica de una muestra representativa de células leucémicas codificadas con barras y luego trasplantó el resto de las células a ratones.
Las distintas firmas de expresión génica se correlacionaron con los diversos órganos donde las células cancerosas terminaron en los ratones. Por ejemplo, las células cancerosas con alta expresión de un gen llamado CMC2 tendían a colonizar los ovarios, mientras que las células con niveles bajos de expresión de CMC2 establecían colonias en la sangre y el bazo.
Otras células cancerosas con alta expresión de los genes BTK, DNAJC y LRIF1 tendían a generar progenie en bolsas discretas de la médula ósea. Cuando los científicos desactivaron estos genes, las células leucémicas aceleraron la migración y perdieron la capacidad de adherirse a otras células de la médula ósea.
«En nuestro estudio, pudimos identificar genes previamente desconocidos que están involucrados en la progresión de la enfermedad y la resistencia a la quimioterapia. Estos genes pueden proporcionar nuevos objetivos para terapias futuras», dijo Lu, profesor asistente de Richard N. Merkin de biología de células madre. y medicina regenerativa, ingeniería biomédica, medicina y gerontología en la USC y becaria de la Leukemia & Lymphoma Society.
Al mostrar que las células cancerosas con distintas firmas de expresión genética tienden a crecer en diferentes órganos y bolsas de la médula ósea, el estudio también destacó un problema importante que enfrentan los investigadores del cáncer: estudiar muestras no representativas de células de pacientes. Por ejemplo, si un médico recolecta las células del paciente mediante una extracción de sangre estándar, la muestra no incluirá células de leucemia no circulantes ubicadas en las bolsas de la médula ósea. Lo que es más preocupante, debido a que estas bolsas de células cancerosas no se distribuyen de manera uniforme, es posible que las biopsias estándar de médula ósea no diagnostiquen con precisión la enfermedad en el paciente.
Existen desafíos similares cuando se trasplantan células de pacientes a ratones de laboratorio para realizar investigaciones preclínicas sobre el cáncer. Menos del 1% de las células de los pacientes crecen y se multiplican en ratones.
Estos problemas se agravan si las células del paciente se extraen de un ratón y posteriormente se trasplantan a otro ratón. Esta práctica, conocida como trasplante en serie, es una técnica estándar para permitir que pequeñas muestras de las células del paciente se expandan a las cantidades más grandes necesarias para la investigación. Sin embargo, el nuevo Comunicaciones de la naturaleza El estudio muestra que los trasplantes en serie también promueven la supervivencia de las células cancerosas con firmas de expresión génica particulares.
Además, las células de pacientes con recaída parecían tener menos probabilidades de sobrevivir cuando se trasplantaban a ratones que las células derivadas de los propios pacientes antes de cualquier tratamiento terapéutico. En la mayoría de los casos, la progenie de una o dos células leucémicas de la fase de recaída dominó en los ratones trasplantados.
«Nuestro nuevo sistema ha expuesto claras limitaciones en los modelos de leucemia que se utilizan actualmente para realizar las etapas finales de las pruebas antes de que los tratamientos terapéuticos potenciales pasen a ensayos clínicos en humanos», dijo Merchant, científico médico de Cedars -Sinai. «Estos modelos de leucemia no capturan toda la diversidad de células cancerosas individuales dentro de un solo paciente, y mucho menos la población más grande de pacientes con esta enfermedad».
Los investigadores también expusieron a sus ratones a varias variaciones del régimen estándar de tratamiento de la leucemia: quimioterapia intensiva a corto plazo, seguida de terapia de mantenimiento a largo plazo. Hubo distintas firmas de expresión génica en las células leucémicas que finalmente murieron por un tratamiento intensivo, dejaron de crecer debido a la terapia de mantenimiento o solo respondieron a una combinación de ambos. En consecuencia, en la práctica clínica actual, la terapia combinada ha demostrado ser el mejor enfoque general para los pacientes.
«Utilizando nuestro sistema experimental, hemos aprendido mucho sobre cómo la expresión génica de las células leucémicas individuales afecta su progresión y resistencia al tratamiento», dijo Lu. «El mismo sistema puede proporcionar información similar sobre muchos otros tipos de cáncer y ayudar a identificar y caracterizar las células particulares que impulsan la enfermedad y son la base de la resistencia al tratamiento «.