Resuelto el ocultación estructural de décadas que rodeaba el principio de las gotitas de lípidos que almacenan energía

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En los humanos, prácticamente todas las células almacenan grasa. Sin embargo, los pacientes con una condición rara llamada lipodistrofia congénita, que a menudo se diagnostica en la niñez, no pueden almacenar adecuadamente la grasa, que se acumula en los órganos del cuerpo y aumenta el riesgo de muerte prematura por enfermedad cardíaca o hepática. En 2001, una proteína transmembrana llamada seipin fue identificada como una molécula esencial para el almacenamiento adecuado de grasa, aunque su mecanismo sigue siendo desconocido.

Un estudio internacional publicado en Naturaleza Estructural y Biología Molecular es el primero en resolver y modelar virtualmente toda la estructura de la seipina, revelando que existe en dos conformaciones e indicando el mecanismo para el nacimiento de las gotitas de lípidos utilizadas para la acumulación de grasa en las células sanas.

«Las gotas de lípidos (LD) han sido descritas por la invención de microscopios que pueden mostrar el interior de las células. Durante aproximadamente un siglo se sabe que almacenan lípidos o grasas, pero se consideraban inactivas. Durante los últimos 20 años, las gotas de lípidos han demostrado ser muy dinámicos ”, dijo Joel M. Goodman, Ph.D., profesor de farmacología en UT Southwestern, profesor docente distinguido y uno de los tres autores correspondientes del estudio.

El Dr. Goodman desempeñó un papel clave en la biología de la seipina, al descubrir en 2007 que la seipina es responsable del almacenamiento de grasa en las LD y que el mismo mecanismo ocurre en animales, plantas y hongos. En 2010, el laboratorio de Goodman fue el primero en purificar seipin e informó que estaba compuesto por unas nueve subunidades idénticas que se asemejaban a una rosquilla.

Desde entonces, científicos de todo el mundo han intentado descifrar la estructura, lo que ha resultado muy difícil porque la seipina se extiende a través de la membrana del retículo endoplásmico, un orgánulo dentro de la célula. Esa colocación transmembrana hizo que el complejo fuera resistente a la cristalografía de rayos X, el estándar de oro de larga data para tales estudios. Las proteínas de membrana son notoriamente difíciles de cristalizar, un requisito para esa técnica.

Para abordar el problema, el Dr. Goodman recurrió a la microscopía electrónica criogénica (crio-EM) después de conversar con el biólogo celular de Boston Tobias C. Walther, Ph.D., en una conferencia científica. El Dr. Walther, investigador del Instituto Médico Howard Hughes, y su colega, Robert V. Farese Jr., MD, son los otros autores correspondientes del estudio. Ambos tienen citas en la Escuela de Medicina de Harvard, la Escuela de Salud Pública TH Chan y el Instituto Broad del MIT y Harvard. El estudio utilizó la instalación crio-EM de Harvard.

Cryo-EM utiliza muestras congeladas instantáneamente, haces de electrones y un detector de electrones en lugar de una cámara para recopilar datos sobre estructuras biológicas en una escala casi atómica. El uso de crio-EM permitió a los investigadores determinar que la «rosquilla» que plantearon como hipótesis era en realidad una jaula de 10 unidades, una especie de incubadora para crear y hacer crecer gotas de lípidos. La segunda conformación mostró la apertura de seipin para liberar la gota de lípido en la superficie del retículo endoplásmico. Una vez en la superficie, las LD se enfrentan al interior denso de la célula (el citoplasma), donde las enzimas que pasan pueden descomponer las LD y liberar los ácidos grasos del interior para proporcionar energía, como en momentos de hambre, dijo el Dr. Goodman.

«Obtener dos conformaciones fue sorprendente, completamente inesperado», dijo el Dr. Goodman, y agregó que anteriormente otros grupos de investigación habían obtenido una solución parcial que mostraba la capa inferior del complejo seipin contenido dentro del retículo endoplásmico tubular. Las dos conformaciones objeto de la presente investigación resuelven la escurridiza parte superior de la estructura, que se extiende a través de la membrana del orgánulo.

«Cryo-EM lo hizo posible», dijo el Dr. Goodman. «Esperamos que esta estructura conduzca a una forma de vincular el papel de la seipina en la creación de gotas de lípidos con todo lo que sale mal en la lipodistrofia, así como también nos ayude a comprender mejor la formación de gotas de lípidos en general», agregó. «Probablemente hay muchas otras proteínas involucradas en la creación de gotas de lípidos, pero la seipina parece ser la principal. Parece ser una máquina que genera gotas de lípidos».

Los coautores actuales y anteriores de UTSW incluyen a Brayden Folger y Xiao Chen. El autor principal es Henning Arlt de Harvard y HHMI. También participaron investigadores de la Universidad de Washington, Seattle y la Universidad de Heidelberg, Alemania.

El estudio recibió el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud (R01GM124348, R01GM084210), la Fundación Alemana de Investigación, la Asociación Estadounidense del Corazón y el HHMI.

El Dr. Goodman ocupa la Cátedra Distinguida de Educación Científica Jan and Bob Bullock.

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